輝瑞/BioNTech新冠mRNA疫苗副作用存疑 或導致自身免疫性肝炎

整理丨Rhee

4月21日，《肝病學雜志》發表的一篇研究顯示，輝瑞/BioNTech的新冠mRNA疫苗（BNT162b2）可能導致一種以T細胞為介導的自身免疫性肝炎。

自身免疫性肝炎是由自身免疫反應介導的慢性進行性肝臟炎癥性疾病，其臨床特征為不同程度的血清轉氨酶升高、高γ-球蛋白血癥、自身抗體陽性，組織學特征為以淋巴細胞、漿細胞浸潤為主的界面性肝炎，嚴重病例可快速進展為肝硬化和肝衰竭。公開資料顯示，這種肝炎的發病率每年為3/100,000，在世界范圍內均有發生，其中歐美國家發病率相對較高，在我國的病例數呈明顯上升趨勢。

在此次試驗中，一名52歲男子在接種兩劑了輝瑞/BioNTech新冠疫苗后的2-3周，出現了急性肝炎的雙峰發作，且在兩次接種后均出現了該病情發作的情況。據悉，這名男子除甲狀腺功能減退之外，沒有其他明顯病史。

在初次接種新冠疫苗BNT162b2的10天之后，該男子出現黃疸，肝功能檢查（LFT）顯示為急性混合性肝細胞/膽汁淤積性肝炎。接種25天時患者住院接受治療。

在第一次接種完成的41天后，該男子接種了第二針新冠疫苗，并在接種后20天出現了惡心和疲勞的癥狀，實驗室檢測顯示為急性混合性肝炎復發。

對于引發肝炎的原因，研究人員對患者進行了血清學、聚合酶鏈反應測試，排除了甲型、乙型、丙型或戊型肝炎病毒、巨細胞病毒和Epstein-Barr病毒感染的可能。自身免疫血清學檢測顯示，患者有輕度高球蛋白血癥、抗核抗體，抗線粒體M2抗體和抗平滑肌抗體呈臨界陽性，而LKM抗體檢測為陰性。在之后對患者進行肝臟組織活檢中，發現其肝炎有中度淋巴漿細胞浸潤和小葉壞死和凋亡灶。

研究結果顯示，該患者癥狀與自身免疫性肝炎表現一致，并接受了劑量為9mg/日的布地奈德的治療。布地奈德是一種高效局部抗炎作用的糖皮質激素。在治療后的幾周內，患者的肝酶水平有所下降。

然而，在接受治療39天后，患者又出現了復發的情況，研究人員表示是由于布地奈德激素減量后導致的肝炎復發。再次持續接受該藥物治療八周后，患者再次恢復正常，患者體內的新冠病毒S蛋白特異性抗體沒未出現顯著波動。此外，研究人員還在患者的肝臟組織中發現了T細胞和B淋巴細胞、巨噬細胞、粒細胞和漿細胞的浸潤。研究人員表示，與未患病人群的肝臟組織相比，這名患者肝臟內免疫細胞增加了5.3倍。

值得注意的是，患者肝組織中的T淋巴細胞簇（CD8）是其免疫細胞中最豐富的，這與典型的自身免疫性肝炎有所不同。同時，這名患者的B細胞和漿細胞相對較低，而典型的自身免疫性肝炎則B細胞和漿細胞則更豐富。對不同免疫細胞亞群的肝實質的空間分析，研究者發現患者的門靜脈周圍區域存在更廣泛的免疫細胞浸潤。雖然患者的B細胞和漿細胞主要在港臟門靜脈周圍區域富集，但（CD8）T淋巴細胞呈全小葉分布。值得注意的是，患者的細胞毒性（CD8）T細胞高度積累，而其他表達顆粒酶B的細胞的水平則保持不變。

接下來，研究者通過流式細胞儀深入分析了（CD8）T細胞的肝內和外周的種群。患者肝內（CD8）T細胞池顯示激活標志物 (CD38) 和組織駐留標志物 (CD103、CD69和CXC基序趨化因子受體6[CXCR6]）富集。外周血中的（CD8）T細胞也表達CD38。研究者表示，患者在疫苗接種后沒有發生肝炎的情況下，其CD38表達（75.9%）明顯高于健康人的對照組（15.4%）。與外周血相比，患者肝內（CD8）T細胞群中的新冠病毒S特異性（CD8）T淋巴細胞富集達3.4倍。

此外，患者外周血中S特異性（CD8）T淋巴細胞的豐度是Epstein-Barr病毒特異性T細胞對照表位特異性T淋巴細胞的10.2倍。而且患者的CD38水平隨著接受布地奈德治療而降低。然而，當布地奈德治療期間發生復發時，新冠病毒S蛋白和其他細胞毒性標志物特異性（CD8）T細胞上的CD38表達又升高了，但使用了全身免疫抑制劑治療后恢復正常。

研究認為，從機制上講，這名52歲的患者癥狀不同于典型的自發性免疫性肝炎，后者通常與外周免疫球蛋白升高、漿細胞為主的浸潤和突出的界面性肝炎有關。在這一臨床案例中，雖然外周免疫球蛋白和肝內B細胞和漿細胞的肝內富集略有升高，但在細胞毒性（CD8）T細胞的水平上觀察到更顯著的相關性。包括疫苗引發的新冠病毒S特異性反應活化的細胞毒性（CD8）T細胞在患者肝臟中高度富集，以至于它們成為了患者肝內最為富集的免疫細胞群。值得注意的是，這些新冠S特異性（CD8）T細胞的外周激活狀態與肝炎嚴重程度和引入免疫抑制治療后的臨床病程相關。

從結論來看，高度活化的T細胞在SARS-CoV-2疫苗接種后肝臟炎癥患者的肝臟不同區域積聚并均勻分布。此外，在這些肝臟浸潤性T細胞中可以觀察到對SARS-CoV-2有反應性的T細胞富集，這表明，接種輝瑞/BioNTech的新冠mRNA疫苗（BNT162b2）可能通過引發的細胞免疫機制導致免疫介導的肝炎。

值得關注的是，此次并不是第一個新冠疫苗引發自身免疫性肝炎的案例，在去年4月，就曾有一名47歲健康男子在接種了Moderna疫苗后出現了自身免疫性肝炎癥狀。該男子在接種了第一劑Moderna疫苗的3天后出現不適和黃疸，經過詳細檢查后的數據顯示，組織學上的損傷模式與急性肝炎一致，具有自身免疫性肝炎或可能的藥物性肝損傷特征。

參考來源：

1、澎湃新聞

2、SARS-CoV-2 vaccination can elicit a CD8 T-cell dominant hepatitis

3、Immune-mediated hepatitis with the Moderna vaccine, no longer a coincidence but confirmed