10億大品種或進國采

一致性評價進程在改變藥企競爭格局的同時，也在逐漸提高國內制劑水平，實現仿制藥替代。

01 又一10億大品種，過一致性評價企業滿3家

作為200億抗炎抗風濕市場的TOP10品種，隨著酮咯酸氨丁三醇注射液過一致性評價企業滿3家，有分析認為其有望納入后續國采。

酮咯酸氨丁三醇注射液，作為非甾體抗炎鎮痛藥，適用于需要阿片水平鎮痛藥的急性較嚴重疼痛的短期治療，通常用于手術后鎮痛，不適用于輕度或慢性疼痛的治療。已被納入全國醫保，也是中華醫學會麻醉學分會推薦的術后鎮痛藥物。

有資料顯示，酮咯酸氨丁三醇為非選擇性的環氧化酶抑制劑，鎮痛效果強大，達阿司匹林的180~350倍，同時由于鎮痛作用點主要在外周，體內分布廣泛，避免了阿片類藥物使用中存在的中樞不良反應，患者耐受性較好。

米內網數據顯示，2020年中國公立醫療機構終端，酮咯酸氨丁三醇注射液銷售額超過10億元，同比增長20%——其中，山東新時代藥業（魯南制藥子公司）占據69.12%的市場份額。

國家藥監局藥品數據庫顯示，目前國內酮咯酸氨丁三醇注射液生產企業有6家，分別是：山東新時代、成都倍特、天津紅日、四川美大康佳樂、江蘇漣水制藥和永信藥品——其中，成都倍特藥業、四川美大康佳樂藥業、山東新時代藥業等3家企業已過評。

西南證券曾在一份研究報告中分析指出，作為超10億，過一致性評價滿3家的品種，隨著國采回到化藥軌道，酮咯酸氨丁三醇注射液有望被納入后續國采。

酮咯酸氨丁三醇片是酮咯酸氨丁三醇的口服制劑，魯南制藥作為批文持有企業之一，也已經于去年首家通過一致性評價。

02 一致性評價全面提高仿制藥水平

據Insight數據庫一致性評價相關統計，截至2022年3月31日，全部待評價品種目前啟動率為18.6%，共572個品種有企業通過一致性評價。按照新注冊分類獲批視同通過一致性評價的仿制藥達588個品種。

仿制藥一致性評價作為我國醫藥產業需要補的重要一課，是《國家藥品安全“十二五”規劃》的重要任務；被“醫藥工業十三五規劃指南”列為產品質量升級工程；“十四五”醫藥工業發展規劃進一步提出，通過一致性評價的仿制藥數量進一步增加，逐步消除同品種質量差異等。

回顧過去幾年仿制藥一致性評價的進程：

2016年3月5日，國務院辦公廳印發的《關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》（國辦發〔2016〕8號）正式對外公布，標志著我國已上市仿制藥質量和療效一致性評價工作全面展開。

8號文要求已經批準上市的仿制藥品，要在質量和療效上與原研藥品能夠一致，臨床上與原研藥品可以相互替代。

隨著一致性評價政策的橫空出世，仿制藥開始被要求回到定義本身——是指與被仿制藥具有相同的活性成分、劑型、給藥途徑和治療作用的藥品。

2016年9月14日，原國家食藥監管總局發布在一份政策解讀中指出，開展仿制藥一致性評價，可以使仿制藥在質量和療效上與原研藥一致，在臨床上可替代原研藥，這不僅可以節約醫療費用，同時也可以提升我國的仿制藥質量和制藥行業的整體發展水平，保證公眾用藥安全有效。

國家政策要求，通過一致性評價的藥品品種，在醫保支付方面予以適當支持，醫療機構應優先采購并在臨床中優先選用。同品種藥品通過一致性評價的生產企業達到3家以上的，在藥品集中采購等方面不再選用未通過一致性評價的品種。

進入2018年，國家醫保局開始試水國家組織藥品集中帶量采購，通過了一致性評價的仿制藥通過集采開始實現對于原研藥的加速替代，同時凸顯相對于未過一致性評價藥品的競爭優勢——掛網資質、價格維護、安全與療效等。

03 國產仿制藥開始超越原研

在國內頭部藥企全面推進仿制藥一致性評價的過程中，開始有佼佼者在質量把控上走了更遠。

2017年，魯南制藥開始十幾個品種同步開展一致性評價。魯南制藥集團黨委書記、董事長、總經理張貴民曾表示，一致性評價工作是擺在面前最重要的工作，全體科研人員要把我們的產品做到和原研產品一致，甚至更好。

張貴民強調：“不能把‘過評’當終點。”

時間進入2019年，魯南制藥開始在一個品種上，實現“更好”的承諾。

2019年9月30日，魯南制藥子公司山東新時代藥業酮咯酸氨丁三醇注射液（商品名：尼松；規格：1ml：30mg）經國家藥監局批準通過仿制藥質量和療效一致性評價。

值得注意的是，酮咯酸氨丁三醇注射液自原研上市以來，一直存在含有顆粒物的問題，并自2009年開始在全球范圍內出現過多次召回——顆粒物（可見異物）可導致局部炎癥，過敏反應，肉芽腫形成或微栓塞效應，有一定的安全隱患。

作為靜脈注射藥物，含有可見異物輕則影響藥品質量，降低藥品的有效性，重則會導致患者在用藥過程中出現血管阻塞，導致血管局部刺激，引起發炎和感染問題，甚至出現危及生命的過敏反應。

在開展酮咯酸氨丁三醇注射液一致性評價研究過程中，魯南制藥通過收集酮咯酸氨丁三醇注射液中的可見微粒，采用核磁共振譜儀、液相色譜質譜聯用儀、紫外-可見分光光度計、傅里葉變換紅外光譜儀、掃描電鏡-能譜分析儀等先進儀器，對可見微粒進行定性分析，確認顆粒物為酮咯酸鈣——是由內包材玻璃安瓿中的鈣與酮咯酸絡合反應生成。

魯南制藥研究人員通過分析注射劑生產過程中的關鍵工藝控制點，推測酮咯酸鈣的生成可能與注射液所用包裝系統有關。經研究發現，酮咯酸氨丁三醇注射液在長期的貯存過程中，玻璃瓶中(玻璃安瓿及玻璃注射劑瓶)的鈣會不斷遷移出來，與注射液中的酮咯酸不斷結合，從而形成酮咯酸鈣。

最終，魯南制藥通過更換為鈣含量低的PP安瓿從根源上徹底解決了該產品的可見異物問題，這也是全球首次解決這一問題——目前這一解決方案已獲專利授權。

在發明專利申請上，這一專利被確認，解決了酮咯酸氨丁三醇注射液長期放置過程中注射液容易產生白色小點，從而導致可見異物不合格的問題，不溶性微粒較少，質量穩定。

值得注意的是，已經上市的酮咯酸氨丁三醇注射液內包材仍多為玻璃安瓿，存在安全隱患風險。

事實上，雖然仿制藥一致性評價是要求企業通過體內生物等效性試驗證明產品和原研藥具有質量和療效上的一致性，但是更深層來看，政策和國內藥企的立意卻不止于此。

比如，相關高層文件就指出，仿制藥一致性評價將持續提高我國的藥用輔料、包材以及仿制藥質量，加快我國醫藥產業的優勝劣汰、轉型升級步伐，提升我國制劑生產水平，進一步推動我國制劑產品走向國際市場，提高國際競爭能力。

“制劑是有效成分、輔料和包材的有機結合，一致性評價將促進企業更多地進行生產工藝和輔料、包材的綜合研究，全面提高制劑水平。”

根據相關規定，在開展一致性評價的過程中，藥品生產企業須以參比制劑為對照，全面深入地開展比對研究。包括處方、質量標準、晶型、粒度和雜質等主要藥學指標的比較研究，以及固體制劑溶出曲線的比較研究，以提高體內生物等效性試驗的成功率，并為將藥品特征溶出曲線列入相應的質量標準提供依據。

看來，一致性評價提升藥品質量之路任重道遠。

據不完全統計，自2017年開始一致性評價工作以來，魯南制藥超過20種藥品已經通過一致性評價：米力農注射液（5ml:5mg）、鹽酸替羅非班氯化鈉注射液（100ml:5mg、250ml:12.5mg）、鹽酸法舒地爾注射液（2ml：30mg）、利伐沙班片（10mg）、注射用生長抑素（3mg）、鹽酸伊伐布雷定片（5mg、7.5mg）、鹽酸替羅非班注射用濃溶液（50ml:12.5mg）、注射用培美曲塞二鈉（100mg、500mg）、阿莫西林克拉維酸鉀片（0.375g（C16H19N3O5S 0.25g與C8H9NO5 0.125g））、富馬酸替諾福韋二吡呋酯片（0.3g）、阿昔替尼片（5mg）、硫辛酸注射液（12ml：0.3g）、單硝酸異山梨酯緩釋片（40mg）、利伐沙班片（15mg）、注射用奧美拉唑鈉（40mg）、依托度酸膠囊（規格：0.2g）、米格列醇片（50mg）、孟魯司特鈉咀嚼片（5mg）、奧美拉唑腸溶片、枸櫞酸莫沙必利片、鹽酸西替利嗪片（10mg）、單硝酸異山梨酯片、瑞舒伐他汀鈣片（5mg、10mg......）