Science封面 | 基因泰克團隊發現癌癥免疫療法新靶點——ESCRT

文章來源：醫藥魔方Pro

作者：白露

我們知道，細胞毒性T淋巴細胞（CTL）和自然殺傷（NK）細胞能通過釋放穿孔素和顆粒酶來殺死病毒感染的細胞和腫瘤細胞。穿孔素在靶細胞的質膜上造成損傷，顆粒酶通過損傷孔洞進入細胞內并誘導細胞凋亡。

然而，癌細胞善于利用各種策略來逃避免疫系統的追殺。近期，羅氏旗下基因泰克公司領導的一個研究團隊確定了一種癌細胞通過修復膜損傷來抵抗T細胞攻擊的方法。

殺傷性T細胞（紅色）攻擊卵巢癌細胞（白色）的高分辨率電子顯微照片的數字重建。對T細胞的觀察揭示了T細胞試圖摧毀目標時其內部結構（細胞器）的位置。然而，癌細胞通過激活一種機制來封閉其質膜上形成的孔洞以抵抗這種攻擊。（來源：Science）

簡單來說，他們發現癌細胞可以招募內體分揀轉運復合物（ESCRT）蛋白來清除細胞膜損傷，從而防止顆粒酶進入。相關結果于4月21日作為Science封面論文發表。

先前的研究表明，ESCRT蛋白可以修復由細菌成孔毒素、機械損傷和激光消融引起的質膜孔洞。該蛋白以Ca2+依賴的方式短暫地被招募到膜損傷部位，在那里它們組裝出芽（budding）結構，并脫落以消除損傷，恢復質膜完整性。

在該研究中，利用活細胞成像，研究人員發現癌細胞招募ESCRT蛋白與T細胞造成損傷的時間和位置相匹配。在被殺傷性T細胞攻擊后，ESCRT蛋白準確地聚集在細胞溶解性突觸上，即T細胞與靶細胞結合并啟動殺傷過程的部位。

為了進一步驗證這一發現，研究人員通過CRISPR技術敲除編碼ESCRT蛋白的基因（Chmp4b），或上調損害ESCRT功能的基因片段 {VPS4a E228Q (E228Q,Glu228 → Gln)} 的表達來抑制ESCRT。與對照細胞相比，ESCRT受到抑制的癌細胞被T細胞更有效地殺傷。

ESCRT抑制可增強癌細胞對重組裂解蛋白和CTL殺傷的敏感性。（來源：Science）

總之，這項研究證明ESCRT介導的穿孔素致孔的膜主動修復可能會限制顆粒酶對靶細胞的可及性，從而使得癌細胞能在細胞毒性攻擊下存活。這些發現為腫瘤細胞如何逃避免疫系統的靶向提供了新的見解，并可能有助于提高癌癥免疫療法，如PD-1/L1檢查點抑制劑和CAR-T細胞療法的療效。

基因泰克癌癥免疫學副總裁 Ira Mellman博士指出，盡管抑制ESCRT是增強T細胞對腫瘤細胞攻擊的一種有希望的策略，但目前尚不清楚如何通過藥物實現這一點，因為ESCRT蛋白對細胞分裂也至關重要。不過他懷疑該家族的一些成員可能只是膜修復所需要的，而對其他功能不產生影響。這或許提供了一條出路。

馬里蘭大學細胞生物學家Norma Andrews博士認為未來的研究還將探討其他細胞過程在修復膜損傷中的作用。

注：原文有刪減

參考資料：

1# Genentech-led team uncovers how cancer cells resist T cell attack in potential boon to immunotherapy（來源：FIERCE Biotech）

2# Alex T. Ritter et al. ESCRT-mediated membrane repair protects tumor-derived cells against T cell attack. Science. 2022.