《科學》發現：調控基因表達的關鍵過程 我們可能一直弄錯了

在我們體內，DNA被組蛋白卷繞，共同組成長鏈結構。如果將一個細胞內的DNA完全伸展開，其長度可以達到2米。但我們看到的是，如此豐富的遺傳物質全部被塞在一個直徑只有微米級別的細胞核內。DNA折疊機制，就是實現這一點的關鍵。

根據這一機制，在細胞內，DNA長鏈折疊成眾多的環狀結構。而這些環狀結構的形成，離不開兩種蛋白：黏連蛋白（cohesin）和染色質結構蛋白CTCF。

此前的研究提出，在這個過程中，黏連蛋白起到了分子馬達的作用：這種蛋白將基因組片段向兩個方向不斷外擠。而CTCF扮演了終止符的角色：一旦遇到CTCF，“馬達”就將在這個方向停止運轉；而在兩個CTCF之間，“馬達”徹底停轉，這時被外擠的DNA片段就形成了穩定的環狀結構。

科學界普遍認為，DNA的環狀結構是幫助細胞調控基因表達、促進DNA修復的關鍵結構。此前的研究也在CTCF位點之間，觀察到了黏連蛋白調控的DNA環狀結構。不過，這些研究存在一個不容忽視的缺陷：研究者只能獲得環狀結構的靜態圖像，卻難以捕捉這一過程的動態變化。

今天，在一項發表于《科學》的研究中，由麻省理工學院（MIT）科學家領導的研究團隊利用超分辨率活體細胞成像技術，實現了對環狀結構動態過程的監測。基于這項研究，作者提出，DNA環狀結構比此前認為的更加動態、存在時間也更短。這一現象也向調控基因表達的傳統觀點發起了強有力的挑戰。

借助全新的技術手段，研究團隊通過熒光標記CTCF的DNA位點后，能夠監測DNA環狀結構在2小時內的動態變化。同時，借助新開發的計算機模擬手段，他們還能根據成像數據來推測環狀結構的活動過程。

研究團隊對小鼠胚胎干細胞的一段DNA進行了成像分析。結果令人大跌眼鏡：這段DNA僅僅在3%~6%的時間內是環狀結構，并且這個環只能維持10~30分鐘。DNA環狀結構占比之低、壽命之短，都與過往研究的預期大相徑庭。

▲研究揭示了DNA環狀結構的動態變化（圖片來源：參考資料[1]）

既然環狀結構非常罕見，那么DNA片段通常處于什么狀態呢？這項研究給出的答案是：部分環狀結構。所謂部分環狀結構，就是DNA片段只有一端被CTCF固定，這時形成的是較小的環——以往的研究手段很難觀察到這樣的結構。相對應的，前文中更大的環，也被稱作完全環狀結構。

▲DNA片段未成環、部分環狀結構與完全環狀結構的示意圖（圖片來源：MIT）

而這項研究的結論是，DNA片段大約92%的時間都處于部分外擠的狀態，形成部分環狀結構。因此研究團隊猜測，這些部分環狀結構在基因調控中，起到更重要的作用。換句話說，首要的調控因素或許不是環狀結構本身，而是黏連蛋白推動DNA外擠的過程。

這項突破讓我們重新思考基因表達的調控因素，并且有望成為更多相關進展的開端。由于基因組中還存在大量其他環狀結構，研究者猜測，還有很多環狀結構也是極其短壽的。因此，他們計劃將該手段應用于研究不同細胞類型中的其他環狀結構。

同時，這一結論還有助于理解多種疾病。例如，染色體異常遺傳病FOXG1綜合征就可能與環狀結構變化中的錯誤有關。對FOXG1基因中環狀結構的研究，將為這些可能出現運動與認知障礙的患者帶來希望。

參考資料：

[1] Michele Gabriele et al., Dynamics of CTCF and cohesin mediated chromatin looping revealed by live-cell imaging . Science (2022) DOI: 10.1126/science.abn6583

[2] Structures considered key to gene expression are surprisingly fleeting. Retrieved Apr. 14th, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/949735