肝癌治療藥物及院內市場分析

4月7日是第73個世界衛生日，也叫“世界健康日”，旨在提高人們對衛生健康領域的認知。肝臟是人體重要的解毒器官，熬夜、酗酒等都可能造成肝臟不可逆損害。本文結合PDB院內市場數據，來聊聊肝癌及其治療藥物。

肝以代謝功能為主，并扮演著除去毒素，儲存糖原（肝糖），合成分泌蛋白、膽汁酸鹽等重要角色。

原發性肝癌是我國第2位腫瘤致死病因

原發性肝癌是目前我國第4位常見惡性腫瘤及第2位腫瘤致死病因，嚴重威脅我國人民的生命和健康。原發性肝癌始于肝組織，在東亞地區比較常見，主要包括肝細胞癌（HCC）、肝內膽管癌（ICC）和混合型肝細胞癌-膽管癌（cHCC-CCA）三種不同病理學類型。

圖1：原發性肝癌分類

HCC是最常見的原發性肝癌，占整體肝癌的75%~85%。HCC的風險因素主要包括乙型肝炎，丙型肝炎以及肥胖。由于中國部分地區乙型肝炎患病率高的情況，中國肝癌的新發病例數居高不下。ICC占10%～15%。肝臟分泌膽汁以助于分解脂肪，膽汁由肝臟中的膽管排除，ICC源發于膽管中。cHCC-CCA體內同時存在HCC和ICC，HCC和ICC的危險因素或致癌因子都可能引發cHCC-CCA。

中國是肝癌的高發國家，2020年，中國肝癌新發病人數超過42萬，占全球新發病人數約為45%。由于中國大多數肝癌患者被確診時已處于晚期，高達80%的患者在首次診斷時已屬不可切除或發生轉移的晚期階段，中國肝癌的死亡率也相對較高。2020年美國肝癌死亡率約為9.19/105，同期中國肝癌死亡率高達29.20/105，普及肝癌高危人群早篩，增加早期肝細胞癌診斷，對推動我國肝癌發病率和死亡率的下降非常重要。

HCC主要治療藥物

由于肝癌起病隱匿，首次診斷時只有不到30%的肝癌患者適合接受根治性治療，系統抗腫瘤治療在中晚期肝癌的治療過程中發揮重要的作用。系統治療或稱之為全身性治療，包括分子靶向藥物治療、免疫治療、化學治療和中醫中藥治療等；另外還包括了針對肝癌基礎疾病的治療，如抗病毒治療、保肝利膽和支持對癥治療等。

隨著研究人員對藥物及診療方案的不斷探索，2022年1月10日，國家衛健委發布《原發性肝癌診療指南（2022年版）》，在第“四治療（五）系統抗腫瘤治療”章節中推薦多種HCC療法，包括7種一線抗腫瘤治療和5種二線抗腫瘤治療。

表1：原發性肝癌治療指南（2022年版）

索拉非尼

索拉非尼是最早用于肝癌系統抗腫瘤治療的分子靶向藥物。索拉非尼是一種多靶點、多激酶抑制劑，通過靶向腫瘤細胞及腫瘤血管上的絲氨酸/蘇氨酸激酶及受體酪氨酸激酶，抑制腫瘤細胞增殖和血管形成。2007年SHARP研究的成功，奠定了索拉非尼在晚期HCC治療中十余年的一線治療地位，但索拉非尼的有效率不高，而且副作用很大，隨著近年藥物研發不斷深入，索拉非尼的地位逐漸被取代。

圖2：索拉非尼歷年銷售數量/片

2017年7月，索拉非尼首次納入國家醫保目錄。從PDB全國樣本醫院藥品市場銷售數據來看，進入醫保后索拉非尼放量明顯，2018年的銷量較2017年增長了3倍左右，銷量定義為最小包裝單位的銷售數量。2019年醫保到期后，索拉非尼續約談判再次降價進醫保，由此2020年的效量再創新高，為4373846片；2021年回落，較2020年峰值減少16.6%。

多納非尼

2021年6月，國產創新靶向藥多納非尼獲批上市，用于既往未接受過全身系統性治療的不可切除肝細胞癌患者，也是目前唯一單藥總生存期優效于索拉非尼的小分子靶向藥。與索拉非尼相比，多納非尼能夠明顯延長晚期肝癌的中位生存時間，死亡風險下降17%；多納非尼和索拉非尼兩組的中位無進展生存期相似，但多納非尼組具有良好的安全性和耐受性。

多納非尼研發生產企業為蘇州澤璟生物制藥有限公司，根據PDB全國樣本醫院藥品市場銷售數據，上市半年以來，多納非尼銷售額達46萬元。2021年12月，多納非尼納入國家藥品目錄，預計2022年多納非尼銷售額將實現有效增長。

阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗

雖然PD-1/L1單抗單藥療效不明顯，但聯合用藥方案顯示出巨大的潛力，給晚期肝癌患者新的希望。2020年10月，國家藥品監督管理局批準羅氏阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗用于治療既往未接受過系統治療的不可切除肝細胞癌患者。

IMbrave150全球多中心Ⅲ期研究結果顯示，阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗組的中位生存時間和無進展生存期較索拉非尼組均有明顯延長，死亡風險降低34%，疾病進展風險降低35%。對于中國亞群人群，聯合治療組患者也有明顯的臨床獲益，與索拉非尼相比死亡風險降低47%，疾病進展風險降低40%。并且聯合治療延遲了患者報告的中位生活質量惡化時間。

阿替利珠單抗

阿替利珠單抗是全球首款獲批上市的PD-L1單抗，它可以有效結合在腫瘤細胞和腫瘤浸潤性免疫細胞上表達的PD-L1，阻斷其與PD-1和B7.1受體的相互作用。通過抑制PD-L1，阿替利珠單抗可以激活T細胞，讓它們進而攻擊腫瘤細胞。

2016年5月，阿替利珠單抗被美國FDA批準治療膀胱癌，此后，該藥物在膀胱癌、尿路上皮癌、肝細胞癌和廣泛期小細胞肺癌等疾病領域斬獲多個適應癥，其中一些適應癥的治療方案曾被FDA授予優先審評資格和突破性療法認定。

2020年2月，阿替利珠單抗在中國首次獲批。從PDB全國樣本醫院藥品市場銷售數據來看，2021年阿替利珠單抗樣本醫院銷售額為0.34億元，較2020年同比增長229.62%。截至目前，阿替利珠單抗尚未納入國家醫保目錄，1個療程的治療費用為131200元。

貝伐珠單抗

貝伐珠單抗是血管靶向藥物，通過人血管內皮生長因子（VEGF）與其受體結合，阻斷血管生成的信號傳導途徑，抑制腫瘤細胞生長。作為抗腫瘤血管生成的重要藥物之一，貝伐珠單抗被應用于多種惡性腫瘤的治療。2004年貝伐珠單抗獲得FDA的批準，是世界上第一個用于抑制腫瘤血管生成的人源單克隆抗體。

2019年12月，國家藥品監督管理局批準齊魯制藥研制的貝伐珠單抗注射液（商品名：安可達）上市注冊申請。該藥是國內獲批的首個貝伐珠單抗生物類似藥。截至2021年12月，國內已有7個貝伐珠單抗生物類似藥獲批上市，競爭較為激烈。

圖3：貝伐珠單抗歷年銷售數量/支

2017年底，隨著專利保護期將至、國內生物類似藥即將上市，貝伐珠單抗原研通過醫保談判大幅降價并進入國家醫保目錄。根據PDB全國樣本醫院藥品市場銷售數據，2018年貝伐珠單抗注射液銷量為505265支，較2017年同比增長204.6%，降價進入醫保后實現了有效放量。

圖4：貝伐珠單抗各企業歷年銷售數量占比（%）

2019年12月，齊魯制藥的貝伐珠單抗注射液以1266元/支正式進行掛網銷售，較貝伐珠單抗原研最新中標價降幅約35%。憑借價格優勢和強大的營銷能力，2020年齊魯制藥一舉搶占34%的院內市場份額，2021年進一步擴大至60%。相比之下，貝伐珠單抗原研市場份額由2019年的100%下降至2021年的31%，占比不到1/3。

小結

目前國內肝癌治療藥物仍以血管生成抑制劑為主，以PD-1/L1為代表的免疫治療開始被用于肝癌的治療。隨著更多新靶點被發現，在未來，小分子靶向藥物與免疫療法的聯合用藥或成為肝癌治療的發展趨勢。

世界衛生日，上海疫情仍處于上升期，雖肯定有回落的那一天，只是期盼能來的早一點。春暖花會開，愿故人無恙，愿國泰民安。祝各位愛生活，愛健康。