5款上市 100款PSMA藥物在研 諾華、安進...

作者：篤行

近日，FDA批準諾華的177Lu-PSMA-617的上市申請，用于治療PSMA陽性、經治療進展的去勢抵抗切列腺癌，商品名為Pluvicto。近年來，一批企業投身PSMA藥物的研發，但部分藥物臨床進展并不順利，研發依舊如履薄冰。177Lu-PSMA-617作為靶向PSMA的放射配體療法，成功上市有望提振這一靶點的研發信心。

復合年增長率達17.7%

靶向PSMA的抗癌藥物涌現

前列腺癌始發于前列腺中的健康細胞發生變化并且失去控制，最終發展成為腫瘤，可能導致前列腺癌的風險因素包括BRCA1和BRCA2基因的突變、其他遺傳變化（HPC1、HPC2、HPCX、CAPB）、家族史及飲食習慣。

去勢抵抗前列腺癌（CRPC）是臨床、放射學或生物化學上惡化的前列腺癌。對于前列腺癌患者而言，經局部治療后復發或向遠處擴散的前列腺癌患者通常對雄激素阻斷治療（ADT）有反應，然而，在接受了ADT治療后，大多數患者病情會出現惡化并在接受ADT后的18到24個月內發展成為CRPC，絕大多數CRPC會發展成為mCRPC。

據弗若斯特沙利文的統計，中國CRPC患者總數由2014年的2.99萬人按32.6%的復合年增長率增加至2018年的9.25萬人，并從2018年起按17.7%的復合增長率增長至2023年的20.9萬人，并從2023年起按12.6%的復合年增長率增長至2029年的37.76萬人。

圖：2014-2028年中國mCRPC患者總數

數據來源：弗若斯特沙利文

目前，mCRPC的一線治療主要采用多西他賽、恩扎盧胺和阿比特龍。但是，無論是阿比特龍或恩扎盧胺，接受一段時間的用藥后均會出現耐藥，通常為18-20個月。對于耐藥的患者，二線治療尤為關鍵，目前，化療是mCRPC二線治療的首選，除此之外，靶向PSMA的抗癌藥物正如雨后春筍般涌現，包括ADC、雙抗、CAR-T等新型療法。

PSMA 靶點簡介及創新療法

100款在研，5款已上市

前列腺特異性膜抗原（PSMA，Prostate Specific Membrane Antigen）是前列腺細胞一類特異性的腫瘤標志物。研究發現，PSMA在正常前列腺組織中低表達，但在大多數前列腺癌組織中高表達；此外，在前列腺癌進展為CRPC的過程中，許多前列腺癌細胞可能丟失前列腺特異性抗原（PSA），但PSMA仍然得以保留，因此PSMA是一種很有潛力的前列腺癌靶標。但PSMA在前列腺癌中的生物學功能尚未完全研究清楚，有研究表明它能通過釋放谷氨酸作為信使分子激活細胞的PI3K-Akt信號通路，參與前列腺癌細胞增殖、遷移和存活的調控。

據不完全統計，目前，針對PSMA的研究藥物近100款，其中獲批上市的共5款。但其中四款均為PSMA靶向PET成像藥物，用于指示機體內存在的PSMA陽性前列腺癌病灶。諾華的177Lu-PSMA-617是首款將靶向PSMA和治療性放射性同位素結合的精準癌癥療法，可顯著降低患者死亡風險。其它靶向PSMA的創新療法包括放射性配體療法（RLT）、ADC、雙抗、CAR-T等。

（1）RLT/RDC藥物：諾華的177Lu-PSMA-617是一種靶向PSMA的放射配體療法，通過PSMA的小分子靶向藥PSMA-617與放射性同位素镥177偶聯。177Lu-PSMA-617通過PSMA分子定位前列腺癌細胞群，在不殃及周邊細胞的情況下，把放射源傳遞到前列腺癌細胞，進行精準輻射。

圖：177Lu-PSMA-617結構

數據來源：諾華

2021年ASCO，諾華公布了177Lu-PSMA-617的Ⅲ期臨床研究數據。自2018年7月至2019年10月，試驗入組831名先前接受過雄激素受體抑制劑和紫杉烷化療的患者，以2：1的比例納入177Lu-PSMA-617+SOC組（n=551）和SOC組（n=280）。結果顯示，試驗組的PFS和OS顯著提升，試驗組和對照組PFS為8.7 vs 3.4m，OS為15.3 vs11.3m，ORR為29.8% vs 1.7%，DCR為89% vs66.7%。不良事件方面，試驗組的不良事件發生率略高于對照組，嚴重不良事件風險率為52.7% vs38.0%。總的來說，從OS的角度，177Lu-PSMA-617數據不算特別亮眼，但考慮到mCRPC目前缺乏更好的治療手段，177Lu-PSMA-617填補了mCRPC晚期治療的空白。

圖：177Lu-PSMA-617 Ⅲ期OS數據

數據來源：諾華

（2）ADC藥物：ARX517是Ambrx研發的一款靶向PSMA的抗體偶聯藥物，由一個全人源的抗PSMA單抗和兩個微管蛋白抑制劑AS269構成。AS269全稱Amberstatin269，為Ambrx專有的、強效的微管蛋白抑制劑，可與抗體里的合成氨基酸形成高度穩定的共價鍵。在臨床前試驗中，ARX517在恩扎盧胺敏感性和耐藥性前列腺癌模型中展現出活性。2021年8月，Ambrx宣布ARX517完成Ⅰ期臨床首例患者給藥。

圖：ARX517產品亮點

數據來源：Ambrx

（3）雙抗藥物：AMG160（acapatamab）是安進/百濟神州研發的一款CD3×PSMA雙抗，用于治療成人轉移性去勢抵抗前列腺癌，目前處于臨床Ⅰ期。AMG160通過與腫瘤細胞上的 PSMA 和 T 細胞上的 CD3 結合，使 T 細胞定向殺傷PSMA高表達的腫瘤細胞。AMG160基于安進的HLE-BiTE平臺研發，與BiTE不同，HLE-BiTE平臺通過引入Fc區域延長了藥物的半衰期。

在2020 ESMO上，安進公布了AMG160的Ⅰ期臨床數據，確認的PSA緩解率達27.6%，SD達53.3%，證實了AMG160對mCRPC具有初步療效。但AMG160的免疫原性存在一定問題，20%患者的ADA水平出現影響藥物暴露水平。2021年7月，安進收購了Teneobio，Teneobio旗下的TNB-585亦是一款CD3×PSMA雙抗，通過強強聯合，安進有望在CD3×PSMA雙抗賽道上更進一步。

HPN424是由Harpoon Therapeutics研發的一款三特異性抗體，基于TriTac平臺研發。HPN424除了靶向T細胞表面CD3和腫瘤細胞表面的PSMA外，包含一段人血清白蛋白以提升抗體半衰期。由于不含Fc區域，TriTac的分子量僅為單抗的1/3，對實體瘤具有潛在更強的穿透能力。2021年3月，Harpoon Therapeutics宣布放棄HPN424的研發，原因在于潛在ADA的問題，受這一消息影響，公司股價下跌27%。實際上，根據公司在2021ASCO公布的HPN424Ⅰ期數據，有限的緩解率（PR=6.67%）和較高的安全性風險在一定程度上已預兆了研發的失敗。

圖：HPN424示意圖

數據來源：Harpoon Therapeutics

（4）CAR-T療法：P-PSMA-101是Poseida公司研發的一款靶向PSMA 的自體CAR-T療法。該療法利用了Poseida專有的非病毒piggyBac DNA修飾系統開發，該系統產生的候選產品具有高比例的干細胞樣記憶T細胞（TSCM）。與其他CAR-T細胞相比，TSCM細胞具有自我更新能力，產品療效有望更加持久、毒性更小。

2020年5月，P-PSMA-101啟動了治療mCRPC的Ⅰ期臨床研究。7月，一例受試者死于肝功能衰竭，因此，試驗被FDA叫停。Poseida公司解釋該癥狀為巨噬細胞活化綜合征（MAS），是由免疫系統的過度激活引起。11月，在Poseida更改了試驗方案以提升患者依從性和藥物安全性后，FDA解除了對該試驗的臨床限制。

2022年2月，在2022 ASCO GU上，Poseida公布了P-PSMA-101的Ⅰ期中期結果，在14名可評估、平均接受過七線治療的患者中，71%的患者出現PSA水平明顯下降，36%的患者PSA水平下降＞50%，1名患者腫瘤完全消除，并保持10個月以上的持久緩解。安全性方面，2名患者出現三級或以上的CRS（14.2%），包括先前出現MAS的患者。總的來說，中期數據結果令人鼓舞，P-PSMA-101展現出了良好的療效和安全性。

小結

目前，靶向PSMA的創新療法包括放射性配體療法（RLT）、ADC、雙抗、CAR-T等。其中，諾華的177Lu-PSMA-617是首款將靶向PSMA和治療性放射性同位素結合的精準癌癥療法，于3月22日獲FDA批準上市。靶向PSMA的雙抗療法進展并不順利，ADA是主要存在的問題。CAR-T療法經歷被FDA叫停后，目前披露的Ⅰ期中期數據令人鼓舞。ADC藥物由全球ADC龍頭企業Ambrx操刀，目前處于Ⅰ期早期。衷心祝愿靶向PSMA的創新療法進展順利，為晚期mCRPC患者提供新的治療手段。