牽手禮來！信達獲抗癌藥雷莫西尤單抗、LOXO-292中國商業化權益

3月28日，信達生物和禮來制藥共同宣布雙方將深化戰略合作，就以下事項達成協議：1）信達生物獲得在中國大陸進口、銷售、推廣和分銷希冉擇^®（雷莫西尤單抗）和Retsevmo^®（塞普替尼，LOXO-292）獲批后獨家商業化權利，2）授予信達生物享有Pirtobrutinib（LOXO-305）未來在中國大陸商業化權利的優先談判權。

這已經是信達和禮來第5次牽手合作。兩家公司的合作起始于2015年3月，目前不光實現了在腫瘤領域的深度合作，還將合作拓展至糖尿病領域。

而在本次合作中，雷莫西尤單抗是2020年度全球銷售額已超過10億美元的重磅抗癌藥，而LOXO-292和LOXO-305則是禮來2019年以約80億美元收購Loxo Oncology獲得的抗癌靶向藥當中的核心資產，潛力無限。

目前，雷莫西尤單抗在國內已經獲批上市，并有一項新適應癥處于上市申請中；而LOX-292亦在去年11月提交了上市申請，有望在年內獲批。

雷莫西尤單抗

近年來，研究表明抗血管內皮生長因子(VEGF)通路是參與腫瘤血管生成的重要信號通路，胃癌的靶向治療針對這一通路也進行諸多嘗試。從現有的研究結果看，靶向作用于VEGF通路的藥物可為患者帶來生存獲益。

希冉擇^®（雷莫西尤單抗）是一種與VEGFR-2特異性結合的全人源IgG1單克隆抗體，可高效阻斷VEGF-A與VEGFR-2的結合，亦能夠抑制VEGF-C及VEGF-D與VEGFR-2的結合。

在美國，雷莫西尤單抗是FDA批準的首個針對化療后晚期或轉移性胃或胃食管結合部（GEJ）腺癌患者的治療方案，也是FDA批準的首個針對晚期肝細胞癌（HCC）患者的生物標記物驅動療法。此外，據Insight數據庫FDA模塊顯示，雷莫西尤單抗還獲批了非小細胞肺癌和結直腸癌適應癥。

雷莫西尤單抗FDA獲批適應癥

來自：Insight數據庫（http://db.dxy.cn/v5/home/）

在中國，雷莫西尤單抗的首項臨床申請早在2010年就已經遞交，2014年首次啟動臨床，首次上市申請則在2021年1月獲受理。

NMPA已經于2022年3月批準了該藥聯合紫杉醇用于在含氟尿嘧啶類或含鉑類化療期間或化療后出現疾病進展的晚期胃或胃食管結合部腺癌患者的治療，使之成為國內首個且唯一被批準用于晚期胃癌二線治療的靶向藥物；2021年9月，雷莫西尤單抗作為甲胎蛋白(AFP)≥400ng/ml且之前已接受過索拉非尼治療的肝細胞癌患者的二線療法的新適應癥上市申請獲受理，預計將在年內獲批。

雷莫西尤單抗項目概覽

來自：Insight數據庫項目進度模塊（http://db.dxy.cn/v5/home/）

胃癌和肝癌是中國第三大和第五大癌癥，每年新增病例約90萬例。大多數患者在現有一線治療后會出現疾病進展，因此仍有未滿足的晚期治療需求。

據Insight數據庫顯示，目前國內已有4個生物類似藥項目在開發，分別來自科倫、復宏漢霖、正大天晴、齊魯制藥。不過都尚處于早期研發當中。

雷莫西尤單抗國內競爭格局

來自：Insight數據庫項目進度模塊（http://db.dxy.cn/v5/home/）

「泛癌種」抗癌藥：塞普替尼（LOXO-292）

Retsevmo^®（塞普替尼，研發代號：LOXO-292）是一種高選擇性和有效的轉染重排基因（RET）抑制劑，是FDA批準的第一款專門用于治療成人轉移性RET融合陽性非小細胞肺癌（NSCLC）、成人及12歲以上兒童需要全身治療的晚期或轉移性RET突變髓樣甲狀腺癌（MTC）和需要全身治療且放射性碘耐受（如適當）的晚期或轉移性RET融合陽性甲狀腺癌患者的療法。

RET激酶的基因改變，包括融合和激活點突變，導致RET信號傳導過度活躍和不受控制的細胞生長。RET融合約占2%的NSCLC，10-20%的甲狀腺乳頭狀癌、Hurthle細胞癌、間變性癌和低分化癌。激活RET突變約占60%的散發性MTC，90%的生殖系MTC。RET融合陽性癌癥和RET突變MTC主要依賴于這種單一激活的激酶進行增殖和存活。這種依賴性，通常被稱為「癌基因成癮」，使這種腫瘤對靶向RET的小分子抑制劑高度敏感。

在中國，NMPA于2021年8月受理了Retsevmo^®（塞普替尼）用于上述適應癥的新藥上市申請，并授予了優先審評資格，預計將在年內獲批上市。

LOXO-292項目概覽

來自：Insight數據庫項目進度模塊（http://db.dxy.cn/v5/home/）

三代BTK抑制劑LOXO-305：潛在BIC，一挑三PK澤布替尼、伊布替尼、阿卡替尼

本次合作中，禮來還授予了信達生物Pirtobrutinib未來中國商業化權利的優先談判權。Pirtobrutinib（LOXO-305）是一款正在研究的口服、高選擇性、非共價（可逆的）布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，可在獲得性耐藥C481突變下保持活性，提供持續的高靶向覆蓋率，并避免其他非共價BTK抑制劑脫靶所致的并發癥。2021年12月，禮來已向FDA滾動提交該藥的上市申請。

LOXO-305也是針對BTKC481S突變的新一代BTK抑制劑中進展最快的一款產品。禮來對這款新藥信心十足，在2021年已經啟動了3項頭對頭隨機優效性全球多中心III期臨床，在慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）和套細胞淋巴瘤（MCL）上與已經上市的3款BTK抑制劑伊布替尼（Ibrutinib，強生/艾伯維）、阿卡替尼（Acalabrutinib，阿斯利康）和澤布替尼（Zanubrutinib，百濟神州）直接PK。

據Insight數據庫顯示，BRUINCLL-321和BRUINMCL-321兩項頭對頭臨床試驗的中國部分也已經啟動（CTR20212373，CTR20212310）。

2020年12月，禮來在ASH會議上公布了LOXO-305全球多中心I/II期臨床數據（摘要542），這項臨床納入323例既往接受過至少兩線治療且疾病進展或不耐受標準治療的CLL/SLL或其他NHL患者。

禮來LOXO-305已公布臨床數據

來自：Insight數據庫（http://db.dxy.cn/v5/home/）

結果顯示，在可進行療效評估的139例CLL/SLL患者中，總體有效率（ORR）為63%（95%CI：55-71）。其中121例可評估療效的既往BTK抑制劑治療失敗的患者ORR為62%（95%CI:53-71），隨訪10個月或更長時間的ORR上升到84%（21/25）。隨著時間的推移，緩解的程度增加。對既往使用過共價BTK抑制劑并因疾病進展而終止治療、以及因為毒性或其他原因終止共價BTK抑制劑治療的患者中，ORR具有相似性。

根據協議安排，待希冉擇^®（雷莫西尤單抗）肝細胞癌適應癥以及Retsevmo^®（塞普替尼）非小細胞肺癌適應癥獲批注冊后，信達生物將支付禮來總計4500萬美元的首付款。信達生物將全權負責這兩款產品的定價、進口、營銷、分銷和銷售推廣。

信達生物已擁有20多個處于臨床研究不同階段的雄厚的抗腫瘤管線、業內領先的臨床開發和注冊專業化團隊、廣闊的商業渠道覆蓋及逾3000人的商業化團隊，并與禮來共同在中國成功推出并銷售了達伯舒®（信迪利單抗）和達伯華^®（利妥昔單抗生物類似物）。

注：原文有刪減