針對膽管癌 信達生物小分子抗腫瘤藥Pemigatinib有望近期獲批

3月22日獲悉，信達生物成纖維細胞生長因子受體（FGFR）1/2/3抑制劑pemigatinib片的上市申請已經離開了第一輪補充資料隊列，離獲批上市又近了一步。如若獲批，pemigatinib將成為國內首款FGFR抑制劑。

Pemigatinib由Incyte公司開發，于2020年4月在美國獲批上市，商品名為Pemazyre^®。

信達生物在2018年12月與Incyte達成戰略合作，獲得了該公司包括Pemigatinib在內的3款藥物在中國內地及港澳臺地區的臨床開發和商業化權益，而Incyte公司則獲得信達生物的4000萬美元首付款、首次遞交IND申請后的第二筆2000萬美元付款、潛在開發及監管里程碑款最高1.29億美元和潛在商業里程碑2.025億美元。合作中的另外兩款分別為itacitinib（JAK1抑制劑）和parsaclisib（PI3Kδ抑制劑）。

2021年6月21日，pemigatinib在臺灣市場獲批（中文通用名：培美替尼；商品名：達伯坦®），成為信達生物獲批的第一款小分子藥產品；2022年1月24日，pemigatinib又在香港獲批。

據Insight數據庫，培美替尼在中國內地于2021年7月申報上市，隨后被CDE納入到優先審評名單中，用于既往至少接受過一種系統性治療，且經檢測確認存在有FGFR2融合或重排的晚期、轉移性或不可手術切除的膽管癌成人患者。

「培美替尼」項目國內研發進度概覽

來自：Insight數據庫項目進度模塊（http://db.dxy.cn/v5/home/）

培美替尼在中國的上市申請是基于一項在既往經過至少一線系統性治療失敗的、伴FGFR2融合或重排的、手術不可切除的局部晚期、復發性或轉移性膽管癌受試者中評價pemigatinib的療效和安全性的II期、開放性、單臂、多中心的研究。此研究又稱CIBI375A201（NCT04256980），為在國外進行的FIGHT-202研究（INCB54828-202,NCT02924376）的橋接試驗。主要終點為基于獨立影像委員會（IRRC）根據實體瘤評價標準V1.1評價的客觀緩解率（ORR）。

在FIGHT-202研究中，共入組108例膽管癌受試者，接受pemigatinib13.5mg口服治療，其中基于IRRC評估的已確認的ORR為37%（95%CI：27.94%，46.86%），包括4例完全緩解（3.7%）和36例部分緩解（33.3%），中位緩解持續時間（DOR）為8.08個月（95%CI：5.65，13.14），中位無進展生存期（PFS）為7.03個月（95%CI：6.08，10.48），pemigatinib可引起持久的腫瘤緩解，中位總生存期（OS）達17.48個月（95%CI：14.42，22.93）。

DOI:10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.4086

JournalofClinicalOncology39,no.15_suppl(May20,2021)4086-4086.

安全性方面，pemigatinib具有良好的耐受性。在147例納入安全性分析的受試者中，高磷酸血癥為最常見的不良反應，發生率為58.5%。有68.7%的受試者發生3級或3級以上的不良反應，最常報告的為低磷酸血癥（14.3%），其他包括關節痛和口腔黏膜炎（各6.1%）、腹痛、疲乏和低鈉血癥（均為5.4%），其他還有掌跖紅腫綜合征和低血壓，發生率分別為4.8%和4.1%。

國內橋接試驗INCB54828-202研究的數據也已經在2021ESMO上以壁報形式發布。該項試驗分成兩部分，第一部分為在中國人群中的PK研究，納入3例膽管癌受試者；第二部分則納入31例FGFR2基因融合或重排陽性的膽管癌受試者，臨床主要終點為第二部分受試者由IRRC依據RECISTv1.1評估的ORR。

在30例療效可評價人群中，15例患者達到IRRC確認的疾病緩解，主要終點指標ORR達到50%(95%CI:31.3%，68.7%)。中位隨訪5.13個月時，12例患者仍處于病情緩解中，中位緩解持續時間（DOR）尚未達到（95%CI:3.4，NR），至數據截止日期，中位無進展生存期（PFS）數據尚未成熟，僅有6例發生PFS事件，疾病控制率（DCR）為100%(95%CI:88.4%，100%)。

膽道癌（BTC）是發生在膽管和膽囊中的一種罕見的侵襲性癌癥。其中膽管癌起源于膽管上皮細胞，是第二常見的原發于肝臟的惡性腫瘤。乙肝病毒及其他肝臟寄生蟲的感染導致其在亞洲地區發病率較高。

膽管癌適應癥層級（Insight）

來自：Insight數據庫適應癥模塊（http://db.dxy.cn/v5/home/）

手術是目前唯一具有治愈潛力的治療方式，但是大部分膽管癌患者在初診時即為不可切除性腫瘤或存在轉移，失去了手術根治的機會。這類患者的一線標準治療為順鉑聯合吉西他濱，但中位總生存期（OS）約11.7個月，治療效果有限；而一線治療失敗后的患者推薦積極癥狀控制+mFOLFOX方案進行治療,中位OS僅為5-6個月，亟待可以提高患者生活質量和療效的藥物出現。

從靶向藥角度來看，FDA目前僅批準了3款膽管癌靶向藥。這三款膽管癌治療藥物都在2020年及2021年才剛剛獲批，其中兩款為FGFR抑制劑，信達/Incyte的Pemigatinib和聯拓/BrigeBio的Infigratinib；一款為IDH1抑制劑艾伏尼布，由AgiosPharmaceuticals開發，基石藥業引進。

從免疫療法角度看，這一癌種上也是挫折不斷，2021年默克的PD-L1/TGFβ雙特異性融合蛋白M7824正是在膽道癌方面慘遭一線二線二連敗。首個取得積極突破的是阿斯利康的PD-L1度伐利尤單抗（Imfinzi），預計今年在這項新適應癥申報后，才能實現免疫療法在膽道癌領域的破零。