醫(yī)保受阻 合作伙伴退出 Aduhelm又給AD藥物前景潑了盆冰！

能否順利納入美國醫(yī)保還未塵埃落定，渤健的Aduhelm前途再次蒙上一層陰影。

作為渤健的阿爾茨海默病聯盟合作伙伴，衛(wèi)材日前提出修訂雙方的合作協(xié)議，不再與渤健分享Aduhelm的銷售利潤并共同承擔損失，同時渤健將獨立負責Aduhelm的開發(fā)決策和商業(yè)化。

雖然頭戴“20年來首個FDA批準的阿爾茨海默癥新藥”光環(huán)，但是自去年6月上市以來，圍繞渤健的抗淀粉樣蛋白抗體Aduhelm的爭論就從未停止過。

上市后的銷售一直不盡如人意，監(jiān)管和醫(yī)保準入方面也屢遭挫折，如今合作伙伴提出修訂協(xié)議，顯然渤健和Aduhelm又被推到了風口浪尖……

01

上市9個月，安全性爭議不斷

安全性問題是Aduhelm面臨的最大爭議。

依靠FDA的“加速審評”政策，Aduhelm被批準用于治療阿爾茨海默病，但這一動作在上市時就遭到了FDA咨詢委員會成員的強烈反對。

FDA咨詢委員會成員對FDA在“作為Aduhelm作用機理的‘Aβ’假說，用于治療阿爾茨海默癥的證據還不充分的情況下便對其放行”表示出了壓倒性的反對。咨詢委員會成員對FDA這種危險的操作感到震驚和失望，甚至出現了3位咨詢委員會專家接連辭職以示抗議的情況。

或許是因為對Aduhelm的爭議聲太大，2021年7月，獲批僅1個月的Aduhelm，收到了FDA縮小適用人群范圍和使用方法的決定，將適應證修改為用于治療輕癥AD患者。獲批僅僅一個月就被縮小適用人群，讓原本就備受爭議的Aduhelm再度陷入尷尬。

事實上，Aduhelm接連出現的安全性問題也驗證了咨詢委員會專家的擔心并非空穴來風。

從渤健2021年公布的數據來看，接受高劑量Aduhelm治療的患者中，約35%的患者出現 ARIA 相關的大腦水腫，約18%~22.7%的患者出現ARIA相關的微出血。2021年11月，JAMA Neurology期刊論文指出：兩項大型III期臨床試驗表明，超過40%的患者在接受Aduhelm治療后出現了淀粉樣蛋白相關成像異常（ARIA）問題，其中又有約1/4出現了相關癥狀。另有統(tǒng)計顯示，僅2021年第四季度，在427名接受Aduhelm治療的患者中，至少有3人死亡。

據FDA病例匯總報告，Aduhelm最常見的不良反應（至少10%，與安慰劑相比發(fā)生率更高）有ARIA-水腫、頭痛、ARIA-H微出血、ARIA-H表淺鐵質沉著癥和跌倒。

不斷增加的安全性風險，不僅讓醫(yī)生開具處方時更加謹慎，也讓Aduhelm走向全球市場之路受阻。Aduhelm此前已遭到歐盟和日本藥品監(jiān)管部門的拒絕，監(jiān)管部門表示“尚未有足夠的數據支持他們批準這款藥物上市。”

02

為進醫(yī)保，上市半年已降價50%

上市之路遇阻，能否順利被美國聯邦醫(yī)療保險（Medicare）覆蓋也讓渤健“頭疼”。

美國聯邦醫(yī)療保險主要覆蓋群體為65歲以上的美國人以及不足65歲的殘障人士。因此，能否順利進入聯邦醫(yī)療保險的覆蓋名單，對Aduhelm進入美國市場后的前景至關重要。同時，Medicare還影響著私營醫(yī)保、醫(yī)生、醫(yī)院對Aduhelm的考量。公開報道顯示，Medicare對某種藥物的的決定，是很多私營醫(yī)保供應商決定是否覆蓋某種藥物的重要參考，甚至影響著醫(yī)院、醫(yī)生是否開出相關藥物的處方。

今年1月，美國聯邦醫(yī)療保險和醫(yī)療補助服務中心（CMS）宣布，Aduhelm將僅在醫(yī)學中心或醫(yī)院門診開展的臨床試驗中被醫(yī)保覆蓋，并且適用人群被限定為患有輕度認知障礙/癡呆癥，以及腦內存在淀粉樣蛋白斑塊的患者。此外，CMS強調，臨床試驗中患者的多樣性必須要能代表全國AD患者的人群特征。

此前，為了增加獲得美國聯邦醫(yī)保納入的概率，渤健在去年12月20日將定價削減50%至每個療程2.82萬美元。對于這個意料之外的限制，渤健指責醫(yī)保“否認阿爾茨海默癥患者每天都在承受的重壓”，且“排除了幾乎所有可能受益于這款藥物的人群”，讓許多患者的病情加重并可能錯過用藥的機會。

CMS的支持者贊賞此舉是回擊FDA的明智之舉。賓夕法尼亞大學生物倫理學教授Holly Fernandez Lynch表示CMS做出了正確的決定，“這是對FDA的強力回擊。”消費者倡導組織Public Citizen在一份聲明對CMS的決定表示贊賞，認為這是明智的。

反對者則譴責著CMS加劇著不平等。阿爾茨海默癥協(xié)會首席執(zhí)行官Harry Johns在一份聲明表示，“采用這種方法將只有那些有機會進入研究機構的人才能獲得治療，這加劇并造成了進一步的健康不平等。”

對于爭議，CMS表示草案基于對Aduhelm益處和風險的分析。CMS首席醫(yī)療官、臨床標準和質量中心主任在一份聲明中稱，“雖然這種治療可能有前景，但也有可能對患者造成傷害，包括頭痛、頭暈、跌倒以及其他潛在的嚴重并發(fā)癥，如腦出血。”截至目前，關于Aduhelm是否納入美國醫(yī)保的草案還在“征求意見”階段，CMS將于4月11日公布最終決定。

值得注意的是，如果該草案獲得通過，將不僅適用于渤健的 Aduhelm，還適用于其他在開發(fā)中的AD藥物，包括禮來的donanemab、衛(wèi)材的lecanemab 、羅氏的gantenerumab等。

03

“錢”景不明，渤健裁員、衛(wèi)材“撤退”

對Aduhelm安全性的質疑，直接反應在了慘淡的銷售業(yè)績上。

2021年第三季度，Aduhelm的銷售額30萬美元，僅僅是渤健1400萬美元銷售預期目標的2%。渤健為了增加Aduhelm被美國聯邦醫(yī)保納入的概率，在去年12月底將Aduhelm定價下調50%，而這距離Aduhelm上市剛剛過去半年。渤健2021年財報數據顯示，Aduhelm的2021年全年營收僅為300萬美元，遠不及預期。

尤其在CMS宣布限制醫(yī)保覆蓋范圍后，渤健美國市場準入和報銷副總裁Brendan Manquin曾預測，如果該草案順利通過，未來幾年內可能最多只有2000名患者使用Aduhelm進行治療。“Aduhelm在2022年對公司業(yè)績貢獻將‘非常小’”渤健此前表示。

在業(yè)績不佳、前景不明的情況下，渤健在今年3月啟動了裁員計劃。根據STAT News的報道，渤健在3月初向美國部分員工通知：可能裁掉約10%員工。這一內部成本削減計劃裁員1000人，從而節(jié)省高達7.5億美元的資金。此前，渤健首席研發(fā)官AlfredSandrock也在2021年底因被迫承擔Aduhelm相關爭議的責任而離職。

而作為開發(fā)多款阿爾茨海默癥藥物的合作伙伴，衛(wèi)材也在近日修訂了與渤健的阿爾茨海默病聯盟合作協(xié)議，從變更內容來看，似乎更是提前放棄了Aduhelm。

新的協(xié)議顯示，自2023年1月1日起，衛(wèi)材將從渤健獲得基于凈銷售額的分層版稅，而之前衛(wèi)材是與渤健分享Aduhelm的銷售利潤并共同承擔損失。另外，衛(wèi)材的銷售分成比例最低為2%，并逐步遞增，當年Aduhelm銷售額超過10億美元后，衛(wèi)材可以獲得的分成比例可以達到8%。同時即刻生效的是，渤健自3月14日起將獨立負責Aduhelm的開發(fā)決策和商業(yè)化。

除了Aduhelm外，衛(wèi)材與渤健還正在合作開發(fā)多款阿爾茨海默癥藥物，其中與Aduhelm作用原理類似的lecanemab已經在2021年底進入FDA“快速審批通道”。在最新的協(xié)議中，對于lecanemab，渤健與衛(wèi)材的全球合作基本保持不變，仍由衛(wèi)材主導lecanemab在全球的開發(fā)和注冊，雙方共同負責lecanemab的商業(yè)化推廣，而衛(wèi)材保有最終決策權。兩家公司共同承擔lecanemab的開發(fā)成本，lecanemab的商業(yè)銷售業(yè)績由衛(wèi)材負責報告，渤健的財務數據只體現其共享的50%利潤或損失。只不過，這一協(xié)議的時長由5年延長至10年。

04

再次掀起全球AD研發(fā)熱潮

即使獲批上市9個月來安全性問題頻發(fā)、即使渤健和衛(wèi)材的合作生變讓Aduhelm更加前途未卜、即使美國本土市場以外地區(qū)都對Aduhelm說不，即使AD治療藥物研發(fā)失敗率高達99.6%。作為時隔20年后FDA批準的又一款阿爾茨海默癥新藥，Aduhelm的上市再次點燃了全球醫(yī)藥研發(fā)產業(yè)對AD研發(fā)的熱情與希望。

業(yè)內預計2022年還會有兩款抗淀粉樣蛋白抗體問世。除lecanemab外，禮來開發(fā)的Donanemab單抗同樣是以%u3B2-淀粉樣蛋白（A%u3B2）為靶點的靶向藥。據悉，禮來正在完成Donanemab的提交，并希望在2023年獲得確證性試驗證據。

渤健和禮來之外，全球前10大MNC在神經系統(tǒng)疾病領域均有布局。其中，羅氏的Gantenerumab已于去年10月獲得FDA突破性療法認定，同樣有望于2022年獲批。

此外，2021年12月，FDA授予口服小分子藥物Varoglutamstat（PQ912、SIM0408）快速通道資格，用于治療早期阿爾茨海默癥。Varoglutamstat是一種靶向谷氨酰胺酰肽環(huán)轉移酶（QPCT）的口服小分子抑制劑，是當前阿爾茨海默癥藥物開發(fā)中頗具前景的療法之一，已在全球推進至臨床IIb期開發(fā)階段。

數據顯示，我國現有阿爾茨海默癥患者超過1000萬人。國內藥企關于阿爾茨海默癥的研發(fā)也從未停止。除了同樣備受爭議的“九期一”外，國內目前還未有真正意義上可減緩阿爾茨海默癥病情的藥物上市。在研發(fā)方面，恒瑞的SHR-1707是國內首個申報臨床的Aβ抗體。去年3月，恒瑞的SHR-1707的臨床試驗申請獲得NMPA的默示許可，用于治療阿爾茨海默病。而恒瑞對阿爾茨海默癥的研究，或許從2015年便開始了。從專利申請時間來看，恒瑞至少2019年7月前就已經開始布局阿爾茨海默病的藥物研發(fā)。一般情況下，在新藥臨床試驗申請（IND）前，需要經歷臨床前研究階段，此階段包括研究開發(fā)和臨床前實驗兩部分，一般需要耗費（4~7年）。如果是跟隨靶點，由于不涉及靶點發(fā)現，時間會縮短。以此推算，有專家表示，恒瑞最早可能在2015年左右就開始了研究。

不只是恒瑞，石藥、中國醫(yī)療集團、四環(huán)醫(yī)藥、綠葉制藥、先聲藥業(yè)等也都加入了阿爾茨海默病研發(fā)的隊伍。

自首個正式記錄的病例在醫(yī)學會議上報告以來，阿爾茨海默癥在人類的疾病譜中已經存在了115年。不論是九期一還是Aduhelm，雖然學術界對這它們存在一些爭議，但新藥的面世一方面讓阿爾茨海默癥的患者看到了些許希望，同時也給阿爾茨海默癥藥物研發(fā)的前景增添了一絲曙光。隨著全球范圍內圍繞這一疾病的研發(fā)進一步開展，我們相信未來阿爾茨海默癥領域將涌現出更多的研究視角與創(chuàng)新的治療方案。