創新藥國際化臨床試驗不僅是“Development”更是“Research”

文丨頭飛雪

2月初的OADC會議，熱度至今仍未衰減，依舊是行業討論最多的話題。這次會議在創新藥圈引發全民關注，堪比一場冬奧會和春晚。事實上，這正是當下行業情緒的反映。去年至今，中國創新藥又走到了一個新的十字路口，大家似乎都明白國際化是接下來突破內卷的必經之路，但普遍卻又仍然迷茫和困惑，始終還在尋找突破的方向。

醫療實踐：中國創新藥企業的新課題

從這次會議內容看，我比較關注的是，FDA在多處都提到了“醫療實踐”（Medical Practice）的概念，這其實是國內經常忽視，卻又非常重要的內容。

過去國內許多公司的理念中，創新藥申報應該是做考卷，標準考卷就應該有同樣答案，別人這么答題給了分，我寫出差不多的答案，你就應該批我的藥，其實這個理解并不準確。這次我們應該能感受到，對FDA而言，法規雖然是一套白紙黑字（當然也會動態調整），但是每個不同的創新藥項目，醫療實踐都是不同的，甚至在同樣的項目在中美的醫療實踐也不相同。面對FDA的創新藥申報，可能更類似對未知領域的科研探索：這個領域現在面臨的臨床問題是什么，你的項目究竟有沒有解決這個問題？

其實這次ODAC會議，FDA各種反饋以及背后的邏輯，對真正擁有深厚臨床背景，以及中美兩地多年國際化臨床經驗的創新藥團隊而言，應該并不陌生或是意外。FDA在會議中的態度，也再次反映其多年來踐行的臨床研究理念。

創新藥研發，尤其是臨床試驗，不是簡單對照監管的白紙黑字答考卷，不能抱著60分撞線的僥幸心理。各個國家和地區的醫療實踐是完全不同的，背后與患者狀況、經濟發展等諸多情況相關。總體而言，美國醫療實踐比中國當前醫療實踐標準更高。這意味著Biotech滿足美國FDA認可的醫療實踐標準所挑戰更大，當然做出來了也才是被認可度更高的國際化水平。中國醫療實踐相對來說是低掛的果實，但你能看到，別人也能看到。都想著去摘低掛的果實，自然就卷起來了，而市場就這么大，還在壓價。要想不卷，必須去挑戰更難的問題，這樣才能有機會摘到更豐碩的果子。

內卷驅動國際化：既往邏輯已然失效

國內很多創新藥靶點和賽道，內卷狀況不用多說。之所以大家還在硬著頭皮繼續卷，無非幾種邏輯：要么拼速度，我可能先沖出來；要么拼成本，我敢降價，能替代進口；當然還有一種是沖IPO。這幾種邏輯如今在國內還有多少機會不好說，但如果想進軍國際化，尤其面對FDA，顯然都不可能奏效。

同靶點、同機制藥物當然不是不能研發，跨國藥企也做跟隨靶點，且不說PD-1，即使是CDK4/6、BTK、MEK、BRAF等這些也跟隨者也不在少數。挑戰在于，同靶點又是同樣的適應癥應用場景，大概率需要在臨床上能夠真正頭對頭表現出顯著獲益優勢，而不是硬湊出一個小于0.05的P Value，尤其是在競爭者已經獲批上市，并成為SOC的背景下。這樣的分子，可能需要在臨床前就在各方面都相對競爭者表現出碾壓式的優勢。國內的fast follow，臨床前對比是否有這樣的優勢？真相信有的話，臨床敢不敢頭對頭比較并且做出來？這都是挑戰。

如果沒有信心對同靶點競爭者做到碾壓，當然也不是沒有機會，那就是真正要去尋找差異化的臨床需求定位。這意味著無論是跟隨靶點，還是新靶點、MOA或者用藥組合，都需要從真正未滿足的臨床需求自行探索切入，而不是跟隨MNC走出的既有開發路徑。這需要我們的創新藥企業對相關疾病在國際主流（尤其是美國）的醫療實踐，包括治療格局、患者基線、解決臨床問題的邏輯等各方面，有足夠深入的理解。

不少朋友擔心FDA對PD-1的尺度，未來會不會同樣反映在其他在美國進行臨床并申報的中國創新藥品種上。我個人認為，大概率不會一刀切。至少對于罕見病等藥物可及性不太高的疾病領域，FDA還是會有不少槍口抬高一寸的機會。越是亟需藥物的治療領域，相對來說寬容度越高，這方面中美監管的大邏輯還是相通。但如果是競爭激烈的靶點和適應癥，挑戰就會大很多。

FIC國際化臨床：是Development，更是Research

創新藥的國際化開發，美國臨床試驗從來都不是中國臨床試驗的簡單復刻或者外推。同樣一個創新分子，在中美兩地最適合的可能是不同癌種，甚至完全不同的聯用組合。這背后既需要國內公司對相關靶點MOA在不同癌種的通過外部和內部研究充分積累，更需要對中美不同的醫療實踐、患者狀況等諸多方面的有著準確判斷，當然也包括各階段跟FDA的反復溝通。這些都來自于團隊對創新藥臨床研究，尤其是全球國際化標準開展臨床試驗的多年積累和深度思考。

國內創新藥如果真想走向國際，中美雙報的臨床研究一定不能只是表面姿態，不能為了對投資人講故事而到美國做臨床。國內創新藥的臨床設計，很多來自于照抄或者微調國外同靶點藥物的臨床設計。但如果到美國做臨床，這些能讓你抄到的同靶點藥物臨床方案，大概率已經不再滿足當前美國臨床醫療實踐的現狀。國內過去理解First in Class，只覺得靶點是新的，分子是新的，其實這不全面。能被FDA認可的FIC，臨床研究許多方面也是全新探索，譬如當前SOC，譬如末線患者的治療經歷，譬如相關靶點機制的最新研究發現，等等，這些都需要用科學研究的思維來開展。用國內創投流行的說法，FIC的臨床試驗，一定是“在無人區進行探索”。

我們可能需要對創新藥的臨床研究有更加深刻的認知。過往無論是創新藥企立項，或是基金投資決策，更多關注從候選分子臨床前各種比較中表現出的優勢參數，很多時候認為候選分子定了，命運也就基本定了。對于后續臨床研究，雖然意識到投入高且難度大，但感覺這個過程只是Development，只是驗證，好不好就是賭一把。這些認知其實并不準確。

現在我們應該更能理解，創新藥臨床試驗不僅是Development，更是Research，如藥物發現一樣，包含諸多對未知的探索。同樣的候選分子，從方案設計到臨床運營的各個環節的細微差別，都可能對進展和最終結果產生巨大影響。

下一步突破在哪里

中國創新藥的下一步，需要Biotech團隊對臨床研究和中美醫療實踐有更加深刻的理解，了解臨床需求在哪里，了解哪些臨床前模型驗證更有臨床相關性，知道什么臨床前模數據可能在哪些適應癥更有機會，獲得First in human的臨床數據后，知道回頭在實驗室再來探索哪些實驗研究，并根據這些結果，如何進一步優化后續的臨床方案。未來投資機構對創新藥企價值判斷，尤其是評估希望進軍國際化的創新藥企業，也應該更重視目標公司的真正開展中美臨床試驗潛在能力，包括管理層和執行團隊從立項決策、方案制定到執行運營等等各個方面，而不僅僅是看有沒有一個明星CMO。

這兩年的涌現出很多藥物發現的創新技術和創新療法，這當然是好事，但這些全新的探索，仍然要明確未來的臨床場景，以及驗證過程是否和臨床場景真正相關。舉個例子，我曾碰到某公司開發的靶向胰腺癌信號通路的候選分子，介紹說候選化合物組織分布很好，在胰腺比正常組織富集8倍，可是問到數據來源卻是健康大鼠模型。這對實際纖維化程度嚴重的胰腺癌來說，顯然很難反應真實的臨床場景。

過去十余年中，就國內創新藥企業能力而言，有幾次標志性突破。2011年貝達獲批埃克替尼，是中國創新藥首次做出me too；2015年百濟神州和和記黃埔納斯達克IPO，是中國首次有研發型藥企登陸資本市場；2019年澤布替尼在美國FDA獲批上市。這些突破都在當時引發了行業外資本大舉進入中國創新藥的熱潮。當下的行業迷茫，或許又到了需要一個標志性突破的關鍵節點。

理想情況，這個節點應該是，某個中國創新藥，針對某一種甚至多種影響力較大、患者數量較多、治療手段有限且效果不佳的適應癥，在中美兩地同步開展臨床，并取得成功。只要關鍵性臨床數據獲得公認的顯著優勢，哪怕還沒有到最后獲得FDA批準，行業的熱潮也大概率會重新喚起。澤布替尼此前的美國獲批當然也是重要標志，但獲批適應癥的目標人群還是相對有限。未來真正的突破性標志，應該出現在目前針對實體瘤開發的中國創新藥中。