作息紊亂將影響阿爾茲海默病密切相關蛋白質能否及時被清除

日出而作、日落而息，這樣的作息節奏對于現代社會來說似乎“過時”了。隨著生活節奏不斷加快，長期熬夜成了不少年輕人的常態，并寄希望于白天或是周末補個覺就能“滿血復活”。

然而，打亂正常的生物鐘，對健康有著很多或許難以覺察的深遠影響。一項新研究指出，大腦中與阿爾茨海默病密切相關的蛋白質是否能夠被及時清除，與我們的晝夜節律有關。這一研究強調了健康的睡眠模式對于緩解阿爾茨海默病的一些癥狀可能很重要。

▲研究論文近日發表于Plos Genetics

在阿爾茨海默病患者的大腦中，淀粉樣蛋白Aβ42在細胞外沉積形成斑塊是一個明顯的特征。這種有毒蛋白會導致神經炎癥和神經元死亡，被認為是阿爾茨海默病發生和進展的一個重要原因。

正常情況下，大腦中有專門負責尋找和清理“垃圾”的免疫細胞，也就是被稱為“小膠質細胞”的巨噬細胞，它們會通過“吞噬”作用清除Aβ42。但研究人員發現，免疫細胞對Aβ42的清除受到晝夜節律的調節；生物鐘被打亂，則會影響免疫細胞的“胃口”。

▲Aβ42吞噬作用隨晝夜節律周期振蕩（圖片來源：參考資料[1]）

研究團隊采用蛋白質組學、轉錄組學等方法對這些具有吞噬作用的免疫細胞展開了詳細的分析，觀察到其中有些蛋白酶的表達量在一天24小時里有著穩定的高低起伏。而這些酶影響了蛋白聚糖（proteoglycan）的合成與維持，包括細胞表面的兩種蛋白聚糖，即硫酸肝素蛋白聚糖（HSPG，heparan sulfate proteoglycan）和硫酸軟骨素蛋白聚糖（CSPG，chondroitin sulfate proteoglycan）。

這一現象引起了研究人員的注意，因為通過先前的研究他們得知，HSPG和CSPG這兩種蛋白聚糖參與調節Aβ42的清除。那么，在晝夜節律與阿爾茨海默病之間，這些細胞表面的蛋白聚糖會是一個重要環節嗎？

▲巨噬細胞中的HSPG和CSPG水平隨晝夜節律周期振蕩（圖片來源：參考資料[1]）

為了驗證這一想法，研究人員通過一系列實驗測量了兩種蛋白聚糖的水平。實驗證實，在晝夜節律周期正常的巨噬細胞表面，HSPG和CSPG的表達水平隨晝夜節律出現了周期振蕩。

更關鍵的是，當這些蛋白聚糖的產生處于一天中的最低水平時，Aβ42的清除率達到峰值。相反，當細胞表面存在大量蛋白聚糖時，巨噬細胞就會不去吞噬Aβ42。

▲晝夜節律對于免疫細胞清除大腦中與疾病相關的蛋白非常重要（圖片來源：參考資料[2]；Credit：Rensselaer Polytechnic Institute）

這項研究的發現也為潛在的阿爾茨海默病療法開辟了一條道路。實驗結果表明，細胞表面的兩種蛋白聚糖抑制了Aβ42的清除。利用這種關系可以開發新的療法來促進Aβ42的清除率。

參考資料：

[1] Gretchen T. Clark et al., (2022) Circadian Control of Heparan Sulfate Levels Times Phagocytosis of Amyloid Beta Aggregates. Plos Genetics Doi: https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1009994

[2] Clearance of Protein Linked to Alzheimer’s Controlled by Circadian Cycle. Retrieved Feb. 22, 2022 from https://news.rpi.edu/content/2022/02/10/clearance-protein-linked-alzheimer%E2%80%99s-controlled-circadian-cycle

（原文有刪減）