中國(guó)藥企國(guó)際化需要過(guò)幾道關(guān)？專利糾紛何解？

根據(jù)“十四五”醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃，提到要推動(dòng)國(guó)內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)更高水平進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)，措施包括支持企業(yè)開(kāi)展創(chuàng)新藥國(guó)內(nèi)外同步注冊(cè)，開(kāi)展面向發(fā)達(dá)國(guó)家市場(chǎng)的全球多中心臨床研究，在更廣闊的空間實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新藥價(jià)值；把握生物類似藥國(guó)際市場(chǎng)機(jī)遇，鼓勵(lì)疫苗生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展國(guó)際認(rèn)證，按照國(guó)際疫苗采購(gòu)要求生產(chǎn)、出口疫苗。增加在發(fā)達(dá)國(guó)家仿制藥注冊(cè)數(shù)量，提高首仿藥、復(fù)雜制劑等高附加值產(chǎn)品比重。加快產(chǎn)業(yè)鏈全球布局，鼓勵(lì)企業(yè)提高國(guó)際市場(chǎng)運(yùn)營(yíng)能力，加強(qiáng)與共建“一帶一路”國(guó)家投資合作，積極開(kāi)拓新興醫(yī)藥市場(chǎng)。

藥政方面，也要夯實(shí)國(guó)際醫(yī)藥合作基礎(chǔ)：加強(qiáng)國(guó)際藥政合作，深入?yún)⑴c國(guó)際監(jiān)管協(xié)調(diào)機(jī)制，在國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)組織（ICH）相關(guān)指南的制定過(guò)程中發(fā)揮重要作用，積極推動(dòng)加入國(guó)際藥品檢查合作計(jì)劃（PIC/S），促進(jìn)國(guó)內(nèi)外法規(guī)接軌、標(biāo)準(zhǔn)互認(rèn)和質(zhì)量互信。通過(guò)推動(dòng)與重點(diǎn)區(qū)域的藥品監(jiān)管合作與互認(rèn)，為醫(yī)藥產(chǎn)品更便捷走向國(guó)際市場(chǎng)創(chuàng)造條件。加強(qiáng)與國(guó)際草藥監(jiān)管合作組織（IRCH）的交流合作，發(fā)揮中藥標(biāo)準(zhǔn)全球引領(lǐng)作用。推動(dòng)國(guó)內(nèi)外行業(yè)組織在貿(mào)易促進(jìn)、信息交流、行業(yè)自律、應(yīng)對(duì)摩擦等方面加強(qiáng)交流合作，搭建醫(yī)藥國(guó)際合作公共服務(wù)平臺(tái)。

上述的政策都意味著“十四五”醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃希望國(guó)內(nèi)企業(yè)積極應(yīng)對(duì)全球醫(yī)藥創(chuàng)新鏈、產(chǎn)業(yè)鏈、供應(yīng)鏈重塑的新形勢(shì)，深化產(chǎn)業(yè)國(guó)際合作，加快培育競(jìng)爭(zhēng)新優(yōu)勢(shì)，更高水平融入全球創(chuàng)新網(wǎng)絡(luò)和產(chǎn)業(yè)體系，也就是業(yè)界常說(shuō)的國(guó)內(nèi)藥企國(guó)際化之路要在“十四五”期間要打通。

01

評(píng)估生意

然而國(guó)際化之路要如何打通？國(guó)際化要做什么？

藥企的國(guó)際化實(shí)際上就是藥品在目標(biāo)國(guó)家上市并完成商業(yè)化指標(biāo)的一個(gè)過(guò)程。所有產(chǎn)品上市的目標(biāo)都是為了實(shí)現(xiàn)商業(yè)利潤(rùn)，作為生意，必須要評(píng)估產(chǎn)品在目標(biāo)國(guó)家上市后是否有利可圖，作為特殊商品的藥物也不例外。因此在國(guó)際化之前，通常要對(duì)目標(biāo)國(guó)家的情況先做一個(gè)評(píng)估。

評(píng)估包括但不限于以下的內(nèi)容：

1. 產(chǎn)品的基本信息；

2. 預(yù)計(jì)上市的時(shí)間；

3. 目標(biāo)上市國(guó)的情況分析，包括市場(chǎng)規(guī)模、領(lǐng)先產(chǎn)品、競(jìng)品規(guī)模等；

4. 市場(chǎng)需求調(diào)研評(píng)估；

5. 初步市場(chǎng)調(diào)研；

6. 初步營(yíng)業(yè)成本信息；

7. 目標(biāo)上市國(guó)的價(jià)格評(píng)估，包括競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的價(jià)格等；

8. 競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品及自己產(chǎn)品的知識(shí)產(chǎn)權(quán)（專利，資料專屬權(quán)）的狀態(tài)。

完成上述的初步評(píng)估后，初步確定這個(gè)產(chǎn)品是否值得國(guó)際化。因?yàn)楦鲊?guó)的法規(guī)不同，我國(guó)藥企在國(guó)際化的時(shí)候通常會(huì)在當(dāng)?shù)亻_(kāi)一家子公司，或者與當(dāng)?shù)鼐邆錉I(yíng)銷條件的公司合作商業(yè)化。后者往往就會(huì)和我國(guó)藥企簽訂license-out的合同。

此外，藥品要在目標(biāo)國(guó)家上市并完成商業(yè)化指標(biāo)整個(gè)過(guò)程中，需要考慮下列六大因素：

1. 藥品上市注冊(cè)

2. 上市后市場(chǎng)營(yíng)銷規(guī)劃

3. 上市后的價(jià)格和醫(yī)保報(bào)銷

4. 營(yíng)銷團(tuán)隊(duì)管理

5. 渠道管理及供應(yīng)鏈管理

6. 知識(shí)產(chǎn)權(quán)、公關(guān)關(guān)系和政府事務(wù)

每個(gè)國(guó)家對(duì)藥品上市的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)不一樣。

美國(guó)、英國(guó)、德國(guó)、法國(guó)等創(chuàng)新藥的上市許可是業(yè)界所認(rèn)為相對(duì)較難的；其次是歐盟、西班牙、意大利、瑞士和日本。東南亞的國(guó)家則是被認(rèn)為出口相對(duì)簡(jiǎn)單，但是由于這些國(guó)家上市后的市場(chǎng)回報(bào)也不多，可能還不如國(guó)內(nèi)的一個(gè)省份的回報(bào)，于是國(guó)內(nèi)的企業(yè)愿意布局東南亞的意愿并不高。

02

熟悉規(guī)則

國(guó)內(nèi)企業(yè)的國(guó)際化其實(shí)更多指的是在歐美注冊(cè)上市成功。

目前，我國(guó)創(chuàng)新藥在歐美上市的案例并不多，業(yè)界最常提到的就是百濟(jì)神州澤布替尼2019年11月在FDA獲批上市，當(dāng)時(shí)所批的適應(yīng)證為治療經(jīng)治的套細(xì)胞淋巴瘤，這是首款FDA批準(zhǔn)的中國(guó)本土原研抗癌藥。澤布替尼的FDA之旅一路走來(lái)都順風(fēng)順?biāo)谑且步o了我國(guó)創(chuàng)新藥企業(yè)沖擊FDA的希望。

除了常規(guī)的上市，F(xiàn)DA還有緊急使用授權(quán)（EUA ）。EUA可讓FDA通過(guò)促進(jìn)在突發(fā)公共衛(wèi)生事件期間所需的醫(yī)療產(chǎn)品的可用性，來(lái)幫助增強(qiáng)國(guó)家針對(duì)化學(xué)、生物、放射以及核威脅的公共衛(wèi)生保護(hù)。

君實(shí)和禮來(lái)合作的埃特司韋單抗和巴尼韋單抗雙抗體療法2021年2月就獲得FDA的EUA，目前適應(yīng)證為用于高風(fēng)險(xiǎn)兒科人群的輕中度2019新型冠狀病毒肺炎的治療以及暴露后預(yù)防。該雙抗體療法現(xiàn)在已經(jīng)在超過(guò)15個(gè)國(guó)家和地區(qū)獲得使用授權(quán)。根據(jù)已經(jīng)公開(kāi)的歐美數(shù)據(jù)，埃特司韋單抗的訂單數(shù)已超過(guò)100萬(wàn)劑，預(yù)計(jì)銷售額超過(guò)10億美元。

君實(shí)的埃特司韋單抗是目前國(guó)內(nèi)藥企國(guó)際化后業(yè)績(jī)相當(dāng)漂亮的一個(gè)案例。

君實(shí)布局國(guó)際化的野心早在2018年就有所痕跡：2018年1月， FDA前分部主任李寧入職公司，目前擔(dān)任首席執(zhí)行官。緊接著，2019年8月，CDE前首席科學(xué)家王剛也進(jìn)入公司，成為公司工業(yè)事務(wù)高級(jí)副總裁兼首席質(zhì)量官，負(fù)責(zé)公司的生產(chǎn)質(zhì)量及相關(guān)工作。

2020年8月，君實(shí)任命Patricia Keegan為首席醫(yī)學(xué)官，Patricia Keegan原是FDA的技術(shù)官員，在腫瘤治療，加入君實(shí)生物之前在FDA工作了30年，歷任腫瘤產(chǎn)品部醫(yī)學(xué)審評(píng)官、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和分析部副部長(zhǎng)、腫瘤產(chǎn)品部部長(zhǎng)，在FDA的最后任職是腫瘤卓越中心副主任。此次加入君實(shí)生物后，她將管理公司的臨床開(kāi)發(fā)項(xiàng)目，負(fù)責(zé)臨床開(kāi)發(fā)計(jì)劃的策略、方向和執(zhí)行，并參與公司整體層面的戰(zhàn)略制定。

將美國(guó)市場(chǎng)開(kāi)發(fā)為重點(diǎn)的企業(yè)，都會(huì)考慮引進(jìn)FDA前技術(shù)官員，例如藥明生物、天士力、綠葉制藥等，這是因?yàn)檠?qǐng)F(tuán)DA前技術(shù)官員加入，有助于更好地了解海外市場(chǎng)審批規(guī)則以及需求等，更好地布局全球市場(chǎng)。

2021年11月至今，有兩個(gè)產(chǎn)品攻克FDA上市“被否”引起業(yè)界的關(guān)注，一個(gè)是普那布林，一個(gè)是PD-1。

普那布林的失敗，有評(píng)論認(rèn)為是恒瑞與萬(wàn)春對(duì)于FDA法規(guī)的認(rèn)識(shí)不足，特別是國(guó)內(nèi)外審評(píng)細(xì)節(jié)上的差異，未能真正了解FDA來(lái)往溝通信函所反饋的問(wèn)題，對(duì)于FDA認(rèn)為上市所需的必要的臨床數(shù)據(jù)和CMC數(shù)據(jù)都沒(méi)有充分準(zhǔn)備，最終才導(dǎo)致不批準(zhǔn)的結(jié)果。

2022年2月10日，針對(duì)本土PD-1的ODAC會(huì)議上，委員會(huì)投票建議需要在獲批前補(bǔ)充額外臨床試驗(yàn)，證明信迪利單抗在美國(guó)人群和美國(guó)醫(yī)療實(shí)踐中的適用性。

普那布林和PD-1兩個(gè)案例都是因?yàn)榕R床證據(jù)不足，背后所反映的是臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案不符合FDA的要求，特別是沒(méi)有按ICH E17指導(dǎo)原則設(shè)計(jì)國(guó)際多中心臨床。

PD-1的案例反映了FDA的標(biāo)準(zhǔn)——只有比現(xiàn)有療法更優(yōu)的產(chǎn)品才能獲批上市，獲批上市后才有資格談價(jià)格和醫(yī)保，后來(lái)者將失去優(yōu)先快速審評(píng)的機(jī)會(huì)，同靶點(diǎn)的產(chǎn)品越早上市審評(píng)的資源更有利。

相對(duì)應(yīng)的，腫瘤藥國(guó)內(nèi)是2021年才發(fā)布《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》重申腫瘤新藥的上市臨床需求是要比現(xiàn)有療法更優(yōu)，這個(gè)指導(dǎo)原則一發(fā)布，激起市場(chǎng)極大反響，國(guó)內(nèi)腫瘤新藥的項(xiàng)目的估值泡沫一定程度被“擠掉”。

03

仿制藥怎么做？

仿制藥則很早就已經(jīng)啟動(dòng)國(guó)際化之路。

在2001年值中國(guó)加入WTO之際，發(fā)現(xiàn)一直以來(lái)國(guó)內(nèi)所認(rèn)為的“新藥”，在世界市場(chǎng)上只能算作仿制藥，幾乎沒(méi)有競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。于是當(dāng)時(shí)中國(guó)能出口的除了以“功能食品“或”保健品“進(jìn)入國(guó)外市場(chǎng)的中藥之外，就只有低端的化學(xué)原料藥和中間體，沒(méi)有一種化藥或中藥通過(guò)FDA的臨床審查。

加入WTO之后，我國(guó)大批藥企開(kāi)始踏上ANDA的申請(qǐng)道路。

根據(jù)藥智網(wǎng)的數(shù)據(jù)，在2018年9月，中國(guó)藥企獲FDA批準(zhǔn)的仿制藥達(dá)到226個(gè)（不包括收購(gòu)前已經(jīng)批準(zhǔn)的藥品），包括23個(gè)暫定批準(zhǔn)的藥。獲FDA批準(zhǔn)藥品的企業(yè)總計(jì)32家，華海藥業(yè)總計(jì)60個(gè)ANDA號(hào)，占比超過(guò)國(guó)內(nèi)企業(yè)的四分之一，數(shù)量最多。

華海、齊魯、恒瑞、石藥等企業(yè)這些企業(yè)很多以原料藥起家，逐步涉足仿制藥領(lǐng)域，將大量中國(guó)產(chǎn)的優(yōu)質(zhì)仿制藥輸入美國(guó)主流市場(chǎng)，為企業(yè)帶來(lái)國(guó)際聲譽(yù)的同時(shí)，也相應(yīng)提升了企業(yè)的研發(fā)實(shí)力，逐步成為國(guó)內(nèi)在FDA上市仿制藥的大戶。

國(guó)內(nèi)企業(yè)仿制藥國(guó)際化最大的風(fēng)險(xiǎn)是爭(zhēng)奪首仿時(shí)面臨的專利訴訟。

根據(jù)美國(guó)著名專利訴訟信息提供商Docket Navigator所發(fā)布的2015年美國(guó)專利訴訟白皮書。東陽(yáng)光藥業(yè)在其統(tǒng)計(jì)的美國(guó)專利訴訟排行榜，在所有行業(yè)中排名21位，制藥行業(yè)排名第10位，當(dāng)時(shí)東陽(yáng)光處于美國(guó)專利訴訟期的仿制藥產(chǎn)品有6個(gè)。東陽(yáng)光是國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)在美國(guó)挑戰(zhàn)專利最多的企業(yè)。

東陽(yáng)光藥業(yè)最著名的專利挑戰(zhàn)莫過(guò)于普拉格雷。東陽(yáng)光藥業(yè)公司經(jīng)過(guò)數(shù)年長(zhǎng)期的研發(fā)，規(guī)避了普拉格雷的數(shù)個(gè)相關(guān)專利，并于2013年7月向美國(guó)FDA遞交了鹽酸普拉格雷包含有第四段聲明的首仿藥ANDA申請(qǐng)。

2013年7月10日是仿制藥廠商可以向美國(guó)FDA遞交普拉格雷ANDA申請(qǐng)最早的日期，東陽(yáng)光是當(dāng)時(shí)首家向美國(guó)FDA遞交首仿藥申請(qǐng)的中國(guó)企業(yè)。

仿制藥對(duì)原研發(fā)起的專利挑戰(zhàn)不一定每一次都能獲勝。

2022年1月，美國(guó)聯(lián)邦巡回上訴法院確認(rèn)瑞士諾華制藥公司在訴訟中戰(zhàn)勝了中國(guó)東陽(yáng)光藥業(yè)（HEC Pharm Co., Ltd.）。法院認(rèn)定諾華關(guān)于藥物Gilenya（捷靈亞）的專利有效，東陽(yáng)光藥業(yè)申請(qǐng)的仿制藥可能侵犯這個(gè)專利。

Gilenya是治療多發(fā)性硬化癥的藥物。根據(jù)諾華的報(bào)告，2021年Gilenya銷售額超過(guò)了30億美元，使其成為諾華銷售量排在第二位的藥物。這個(gè)判決結(jié)果使東陽(yáng)光藥業(yè)無(wú)法在諾華的專利到期前開(kāi)始出售仿制版的Gilenya。

國(guó)內(nèi)Me-better創(chuàng)新藥企業(yè)國(guó)際化的時(shí)候同樣也要考慮產(chǎn)品的知識(shí)產(chǎn)權(quán)的問(wèn)題。

2022年2月，輝瑞公司在康涅狄格州聯(lián)邦法院，起訴兩名前雇員及其在中國(guó)成立的公司，指控他們竊取與輝瑞公司正在開(kāi)發(fā)的糖尿病和肥胖癥治療相關(guān)的小分子GLP-1R激動(dòng)劑的商業(yè)機(jī)密。

從目前的案例來(lái)看，藥企國(guó)際化的第一步首先是藥品注冊(cè)上市，無(wú)論是百濟(jì)神州還是君實(shí)，藥品能夠在美國(guó)上市的基礎(chǔ)還是依靠符合當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)要求的臨床數(shù)據(jù)。雖然大部分主張國(guó)際化的藥企都有海歸背景的團(tuán)隊(duì)，但是國(guó)內(nèi)的法規(guī)思維總是在想如何“豁免”臨床研究，減少費(fèi)用，而不是在了解法規(guī)變化的趨勢(shì)后，以目標(biāo)上市國(guó)的法規(guī)要求盡可能完成相應(yīng)的臨床研究。

這也意味著在歐美國(guó)際化從來(lái)不是小企業(yè)可以玩的游戲，只有能夠負(fù)擔(dān)國(guó)外臨床動(dòng)輒過(guò)千萬(wàn)美元國(guó)際多中心臨床研究費(fèi)用或首仿藥所面臨的高額專利費(fèi)用的大企業(yè)才能有望國(guó)際化。

然而產(chǎn)品上市只是國(guó)際化的一個(gè)節(jié)點(diǎn)，國(guó)內(nèi)企業(yè)攻克了注冊(cè)關(guān)后，下一步就要面臨的是市場(chǎng)關(guān)了，那又將是另一場(chǎng)戰(zhàn)役。