TLR4是杜氏肌營養不良癥訓練免疫的調節因子

杜氏肌營養不良癥(DMD)是一種X染色體連鎖隱形遺傳性疾病，大約每5000名男性中就有1人患病。盡管近年來基于細胞和基因的治療取得了進展，但DMD仍然是一種毀滅性的疾病，治療方法非常有限。該疾病的主要原因是肌營養不良蛋白缺失，該蛋白通過連接肌細胞內部細胞骨架和細胞外基質，從而提供肌纖維膜的機械穩定性。此外，巨噬細胞是DMD肌肉中最豐富的白細胞群，它們的異常的持久性和炎癥介質的異常產生在推動疾病進展中發揮了關鍵作用。

在前期研究中，研究人員構建了缺乏趨化因子受體CCR2的營養不良小鼠(mdx小鼠，DMD模型)，并證明了骨髓(單核細胞)來源的巨噬細胞(BMDM)在疾病早期發病機制中的重要性。研究發現，mdx小鼠中Toll樣受體4 (TLR4)的遺傳消融能夠產生有益作用，使肌內巨噬細胞更為抗炎。然而這些現象產生背后的細胞機制還未完全了解。

研究人員研究了營養不良mdx小鼠和年齡匹配的野生型(WT)對照的在基礎條件下培養7天后BMDM變化，研究發現骨骼肌壞死前mdx的BMDM中多個促炎基因和抗炎基因均有顯著的基礎上調，其中大部分在纖維化后期仍有較低程度的上調。這說明在骨骼肌營養不良病理發生期間中，骨髓中產生巨噬細胞的前體細胞在功能上發生了改變。此外，分析了不同疾病階段mdx BMDM的代謝變化。在壞死期，與同齡WT組相比，mdx BMDM組小鼠的基礎耗氧率和最大耗氧率均顯著降低。在老年小鼠中，mdx組的乳酸濃度在壞死期升高，在纖維化期降低。

mdx BMDM基礎炎癥狀態的疾病發展分期變化

為了確定mdx BMDM在暴露于異體刺激后是否表現出非特異性基因轉錄反應的擴增，研究人員進行了多種不相關的二次刺激(細胞因子，PAMPs/DAMPs)。數據表明，在mdx小鼠發生慢性全身骨骼肌壞死后，BMDM發生了大幅度改變，對多種不相關的炎癥刺激表現出顯著的高反應性。此外，肌肉損傷相關分子如骨骼肌粉碎提取物、纖維蛋白原可作為mdx小鼠BMDM中訓練免疫誘導的主要“訓練刺激”。

進一步研究發現，在mdx BMDM中觀察到的對無關的繼發性炎癥刺激的高反應性以及代謝表型的改變在很大程度上被TLR4缺乏所消除，說明肌肉營養不良小鼠BMDM異常的表觀遺傳和功能特征是TLR4依賴的。此外，小鼠BMDM表型的改變展示了訓練免疫的標志性特征，包括骨髓移植到非營養不良小鼠后發生的免疫可傳遞性和持久性。因此，訓練免疫可能是DMD病理炎癥產生和維持的重要機制。（生物谷Bioon.com）

參考文獻：Bhattarai， S.， Li， Q.， Ding， J. et al. TLR4 is a regulator of trained immunity in a murine model of Duchenne muscular dystrophy. Nat Commun 13， 879 (2022). https：//doi.org/10.1038/s41467-022-28531-1

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