Rivus二硝基苯酚前藥HU6二期臨床成功

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今天Rivus宣布其二硝基苯酚（DNP）前藥HU6在一個(gè)脂肪肝二期臨床達(dá)到一級(jí)終點(diǎn)。這個(gè)試驗(yàn)招募80位脂肪肝肥胖患者，比較三個(gè)劑量的HU6和安慰劑對(duì)肝脂肪含量的影響。用藥61天，三個(gè)劑量的HU6比安慰劑都顯著降低肝脂肪（33%、43%、40%）。高劑量組比安慰劑多降低6磅體重，幾乎全是因?yàn)楦巍⒀⑵は轮窘到狻⒓∪鉀]有損失。HbA1C和hsCRP水平也顯著降低，可能是脂肪減少的次級(jí)療效。這個(gè)相對(duì)短期試驗(yàn)沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重副作用。

藥源解析

Rivus去年獲得Longitude、Medicxi 、和Rx Capital的3500萬(wàn)美元A輪支持，HU6似乎是從Sanyal收購(gòu)而來(lái)。Rivus的技術(shù)平臺(tái)叫做可控代謝加速（controlled metabolic accelerators， CMAs），HU6是核心資產(chǎn)、已經(jīng)進(jìn)入二型糖尿病、NASH、 嚴(yán)重高TG、和心衰（HFpEF）的早期臨床。HU6是DNP前藥，據(jù)說(shuō)在肝臟選擇性激活、并有一個(gè)飽和反饋機(jī)制控制活性藥物劑量。這是一個(gè)非常重要的性質(zhì)，因?yàn)镈NP的療效早就在人體驗(yàn)證、只是因?yàn)榘踩翱谔〔艔氖袌?chǎng)上撤下來(lái)。只減少脂肪也是一個(gè)重要優(yōu)勢(shì)，因?yàn)榧∪獠⒎锹圆★L(fēng)險(xiǎn)因素。只是多數(shù)人長(zhǎng)肉長(zhǎng)的主要是脂肪，所以才用體重/BMI下降作為一個(gè)減肥代替指標(biāo)。如果高BMI是因?yàn)榧∪庠斐刹⒉粫?huì)帶來(lái)健康問(wèn)題。

HU6化學(xué)結(jié)構(gòu)沒有公布，所以不知道是怎么通過(guò)反饋控制原藥釋放的。DNP是個(gè)線粒體去偶聯(lián)劑，能把線粒體氧化產(chǎn)生的能量變成熱能而加速能量消耗。所以用藥者體溫會(huì)隨著脂肪氧化而上升，以前這個(gè)藥物在市場(chǎng)上使用時(shí)據(jù)說(shuō)醫(yī)生通過(guò)體溫來(lái)滴定劑量、有時(shí)需要物理降溫才能控制。DNP撤市之后黑市上還有健身者購(gòu)買，但這些人用藥經(jīng)驗(yàn)和體溫控制技術(shù)肯定不如醫(yī)生、每年都有一些過(guò)量用DNP死亡的報(bào)道。設(shè)計(jì)可控釋放DNP前藥的最佳機(jī)制是溫度依賴性激活，但因?yàn)槿说捏w溫可變空間較小、在這樣小窗口內(nèi)可開關(guān)的化學(xué)反應(yīng)似乎沒有報(bào)道。多年前海正曾與Celsion合作開發(fā)一個(gè)叫做ThermoDox的納米制劑，可以在40度以上崩解、但這不是化學(xué)反應(yīng)。另一個(gè)策略可能是通過(guò)溶解度控制最高血藥濃度，這個(gè)更容易實(shí)現(xiàn)、但可能因?yàn)閭€(gè)體差異造成嚴(yán)重副反應(yīng)。當(dāng)年反應(yīng)停因?yàn)槿芙舛炔缓盟栽跇O高劑量下也看不到任何毒性所以被當(dāng)作一個(gè)安全化合物開發(fā)，現(xiàn)在溶解度差的藥物也要想盡辦法提高血藥濃度以觀察高劑量下的副作用。

DNP燃燒脂肪能力超強(qiáng)、而且已經(jīng)在人體有過(guò)大規(guī)模驗(yàn)證，只是其安全性非常差。所以DNP類似ADC設(shè)計(jì)里的高毒性彈頭，只不過(guò)是個(gè)代謝彈頭。雖然HU6的設(shè)計(jì)與ADC有所不同、目前看主要是通過(guò)對(duì)原藥釋放的控制實(shí)現(xiàn)治療窗口，但其設(shè)計(jì)核心還是通過(guò)新技術(shù)擴(kuò)大治療窗口以充分利用一個(gè)高活性化合物、這與ADC的基本理念是一致的。除了機(jī)理相關(guān)體溫升高副作用，DNP分子結(jié)構(gòu)也有一些隱患。這么一個(gè)小分子里面有兩個(gè)硝基和一個(gè)酚羥基、可謂廟小神通大。硝基在體內(nèi)可以被還原生成活性亞硝基、酚羥基非常容易發(fā)生次級(jí)代謝失活，這兩位都是藥物設(shè)計(jì)時(shí)盡量避免的基團(tuán)、尤其對(duì)于代謝病這樣長(zhǎng)期用藥、相對(duì)慢性的疾病。HU6還有很多需要證明的東西。