當FDA在談論中國PD-1上市申請的時候 他們在談論什么？

2022年2月10日，一個屬于中國醫藥人的“不眠之夜”。

美國東部時間上午10點至下午3點，也就是北京時間今晚11點至凌晨4點，FDA 的腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC）即將召開會議，討論信迪利單抗的首個美國上市申請（BLA 761222）。

近幾日，國外諸多醫藥專業媒體Endpoints News、STAT、Biocentury陸續發布頭條報道對此討論，將全世界的目光聚焦到這一事件的結果等待及其對中國創新藥出海的潛在深遠影響上。

雖然業內對于信迪利單抗這次贏得ODAC投票支持并在美獲批大多數“不抱期望”。但靴子最終落地之前，當前更為重要的可能是去充分理解背后的規則、策略和做法。

此前，醫藥魔方Med曾撰文介紹腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC）在FDA審評中的作用。簡而言之，FDA會“充分采納”ODAC的建議，但后者的建議并不具有法律約束力。出于多種原因，BLA申請可能會提交給 ODAC，但可以肯定的是，其中最主要的原因是FDA 希望在公眾面前闡明規則。

也就是說，無論今晚ODAC投票結果如何，FDA 的想法要到下周二公布 adcomm簡報文件時才能知道。FDA權威官員Pazdur對中國PD1的態度為何“大變臉”？國產PD-(L)1出海還有希望嗎？價格因素影響幾何？FDA重點關注哪些問題？......

下文結合近日事件相關的FDA公開材料、NEJM、Lancet-oncol期刊文獻和The cancer letter外媒報道，節選編譯如下。希望中國創新藥出海的前浪與后浪們，可以從中汲取更多前進的力量。

當加速鍵遇上暫停鍵，你需要事先了解這些事實

信迪利單抗此次提交BLA的建議適應癥是聯合培美曲塞和鉑類化療用于表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性或間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性的 IIIB、IIIC 或 IV 期非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）一線治療。

這是首個基于美國以外的單一國家/地區的臨床數據尋求FDA批準的肺癌治療產品。除了信迪利單抗，目前至少還有25個基于中國臨床數據的腫瘤藥物開發項目，計劃在美國提交BLA或正在審查中。

盡管FDA此前曾對此持開放態度，但其腫瘤學卓越中心（OCE）主任理查德·帕茲杜爾（Richard Pazdur）近期卻陸續在學術期刊直言不諱地表達了他對來自中國“me-too”藥物的擔憂以及它們對 FDA 藥物審批標準構成的根本挑戰。

去年12月，發表在《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）上的一篇觀點文章中寫道：“免疫檢查點抑制劑的開發正如狂熱的西部淘金，眾多藥企蜂擁而至。……聲稱開發更好的PD-(L)1的企業們應該直接將他們的藥物與已經批準的藥物進行比較。”

上周五在《柳葉刀·腫瘤學》發表的另一篇評論文章，再次狠狠潑了一盆冷水。Pazdur寫道：“目前許多依賴中國臨床數據的申請與之前在美國批準的國際多中心臨床試驗（MRCTs）類似，因此不能滿足未滿足的需求。……在確定單一國家數據的可接受性及其對新人群的可擴展性方面，監管靈活性的程度應與藥物的創新相平衡。……許多基于中國數據尋求美國注冊的申辦方并沒有事先和FDA進行里程碑會議溝通。”

這與Pazdur在 2019 年在美國癌癥研究協會（AACR）會議上發表的言論截然不同，當時他鼓勵中國開發的抗癌藥物進入美國，以降低價格。

然而，Pazdur本周接受STAT采訪時回應道：“所有制藥公司都知道，他們需要從FDA獲得正式的監管建議，而不是從會議上的演講中斷章取義...如果企業根據我在 AACR 會議上發表的評論來構建一個完整的開發計劃，那么他們需要一個新的監管部門。”

FDA：不考慮價格，重點關注單一國別數據申請的普適性問題

此前，有關申辦方表示，他們開發me-too藥物的目標包括與第一批在美上市PD-(L)1 在價格上競爭。

然而，Pazdur在接受The Cancer Letter采訪時表態，價格討論不會成為2月10日或未來任何時候ODAC議程的一部分。FDA 不得在其批準決定中考慮藥品定價。在考慮外國（注：美國之外）數據時，藥物的批準主要基于其安全性、有效性和對美國人群的適用性。

制藥企業對此持保留意見，2月9日，在發給Endpoints News的一份聲明中，禮來公司扔出一枚籌碼，承諾提供約40%的折扣。

根據FDA官網公開資料，今晚的ODAC會議將重點關注來自一個人群——中國患者——的臨床數據是否可以推廣到另一個人群——美國患者。

FDA表示，III 期試驗 ORIENT-11 不符合ICH 指南 E17中關于規劃和設計多區域臨床試驗的原則，也不符合21 CFR 314.106中概述的監管法規明確規定外國數據必須適用于美國人口和美國醫療實踐。

FDA Briefing Document ODAC Meeting February 10, 2022

BLA 761222 信迪利單抗 KEY REVIEW ISSUES

8 關鍵審查問題

8.1 ORIENT-11與ICH E17指導原則描述不符，不是一個國際多中心臨床研究（MRCT）

8.2 ORIENT-11不適用于美國人群和美國醫療實踐

8.2.1 美國和中國的不同實踐標準：ORIENT-11對照組不適用于美國標準治療

8.2.2 基于所有既往NSCLC免疫檢查點抑制劑批準的OS終點先例，ORIENT-11研究終點不適用于美國醫療實踐

8.2.3 內在和外在因素的已知和未知差異表明，美國和中國患者之間可能存在差異

8.2.4 ORIENT-11不能反映美國人群中的不同種族亞組

8.3 根據21 CFR 312.120，未按照IND進行的研究必須符合GCP：ORIENT-11缺乏與FDA的咨詢和監督

8.4 根據GCP要求，知情同意書沒有及時更新標準治療選擇

8.5 臨床現場核查存在局限性，ORIENT-11研究者缺乏參與國際多中心研究（MRCT）經驗

8.6 ORIENT-11不能解決未滿足的需求，監管靈活性沒有保證

過去，幾個亞洲國家的監管機構也對在歐洲和美國進行的試驗數據的適用性提出了質疑，后續通過“橋接研究”解決了這些問題，以適應未滿足的醫療需求。

FDA也曾遇到過與種族和地區特征相關的問題。例如，歷經撤市風云的首個肺癌EFGR 靶向療法吉非替尼就是一個典型的例子，說明性別、種族、吸煙狀況和腫瘤生物學等內在和外在因素如何影響患者選擇和藥物療效。

此外，Pazdur還表示，雖然中國正在開發的許多藥物都是“me-too”檢查點抑制劑，但實際上有些是創新的，其中一些藥物專注于亞洲更常見的適應癥，例如鼻咽癌。在這種情況下，“可能需要更大程度的監管靈活性，但仍然需要對數據在美國人群的適用性和數據完整性有信心，這可以通過更限定的適應癥或申請在美國開展額外試驗來實現。”

Pazdur 和 Singh 與The Cancer Letter交談實錄

成立于1973年、以調查報道見長的獨立周刊The Cancer Letter在2月4日發表封面報道，圍繞業內關心的諸多問題，采訪了《柳葉刀·腫瘤學》評論文章的共同作者——FDA OCE主任Richard Pazdur和FDA OCE腫瘤二科主任Harpreet Singh。以下為完整版對談中譯稿，僅供學術分享與交流。

Q：讓我們談談即將在2月10日召開的ODAC會議。它涉及一種新的PD-1療法和一項完全在中國進行的臨床試驗。方便透露更多細節嗎？

Harpreet Singh（HS）：沒錯。ODAC委員會將討論ORIENT-11，這是一項對比化療聯合信迪利單抗與單獨化療作為轉移性NSCLC初始治療的臨床試驗。

Q：這聽起來很熟悉。以前有過這樣的試驗嗎？

HS：是的。事實上，ORIENT-11研究的試驗設計和入組標準非常類似于具有里程碑意義的試驗，后者奠定了免疫檢查點抑制劑作為肺癌一線標準治療的地位。ORIENT-11僅在中國進行，而之前的試驗是國際多中心的。

Q：這聽起來像是第一次。有多少其他上市申請僅基于來自中國的數據？

Richard Pazdur（RP）：當然，我們不能談論有關2月10日ODAC會議涉及的具體問題，但可以分享針對單個國家試驗數據申請上市的一般性意見。

據悉，目前至少有25項腫瘤藥物開發申請，計劃提交或已經提交給 FDA，這些申請完全或主要基于來自中國的臨床數據。許多中國申辦方是在其他檢查點抑制劑治療該疾病的結果公開后，開始在中國進行臨床開發的。

因此，與那些在特定疾病中率先使用檢查點抑制劑的申辦方相比，他們的臨床開發計劃風險要小得多。這些申辦方顯然受益于這種先驗知識。

Q：您在最近的 NEJM 評論中寫道“檢查點抑制劑開發的狂野西部”，看來東方正在加入這場戰斗。這一觀點的提出是基于怎樣的背景？

RP：幾十年來，腫瘤藥物開發變得越來越國際化，許多企業在美國注冊了大量的多地區（multiregional）臨床試驗。

通過這些大型試驗，我們可以檢查不同地區和國家的有效性和安全性，以確保結果的一致性。我們想強調的是，多地區試驗是國際藥物開發的首選途徑——而不是來自單個國家的數據。

三十年前，亞洲國家希望在接受來自美國和歐洲的數據之前進行額外的試驗，這代表數據“從西向東”移動。1998 年，國際協調委員會制定了 E5 指南，為這些額外的試驗提供了建議。美國、歐洲國家和日本簽署了該指南。這些“橋接試驗”在特定國家進行，通常基于緩解率或藥理學終點，目的是為亞洲帶來創新。

HS：事實上，由于亞洲國家在多地區臨床試驗中的代表性不足，并且在大型試驗完成后不得不依賴這些橋接試驗，因此新藥到達這些國家的患者往往存在很長的滯后時間。

Q：現在的情況依舊如此嗎？我不是亞洲專家，但 30 年來世界發生了很大變化。

RP：亞洲地區的許多國家和地區，例如新加坡、韓國，已迅速采用全球腫瘤學實踐標準，臨床試驗和臨床腫瘤學培訓的基礎設施得到改善，擁有許多大型、先進的癌癥中心和學術醫療中心。

隨著能力的提高，在過去20年間，許多亞洲國家更多地參與了多地區臨床試驗，從而避免了對橋接試驗的依賴。

橋接試驗允許亞洲國家接受西方數據，以利用西方開發的重要臨床進展。亞洲監管機構的這種監管靈活性使患者能夠更早地獲得新藥，而無需復制完整的臨床開發計劃。

目前中國藥物，尤其是“me-too”PD-1/PD-L1藥物向美國提交申請的情況并非如此。這種臨床數據的“從東到西”當然與創新無關。

目前與 FDA 討論的大多數藥物都是試圖復制已知的進展。請記住，這些藥物不是生物類似藥或仿制藥，因此需要進行完整的臨床和非臨床研究以及開發生產工藝。

這些藥物不能依賴已批準檢查點抑制劑的相關信息。為了可疑的利益，有很多冗余和重復花費。

Q：那么，來自中國的臨床試驗呢？FDA 會要求橋接研究包括美國患者嗎？

HS：ICH E5 指南并未完全設想這種情況。它提供了一個評估框架，但在這種情況下可能還不夠。你介意我們對于指導原則“咬文嚼字”嗎？

Q：完全不介意。

HS。好的。具體而言，ICH E5 文件旨在指導申辦方如何通過衡量內在和外在因素，從而評估來自區域外的臨床數據的可接受性和普遍性。

Q：可以請您介紹一下這些內在和外在因素包括哪些嗎？

HS：當然。內在因素包括遺傳和生理變量，例如多態性、體重消瘦、器官功能障礙、病因、組織學和分子學定義的疾病亞型以及對治療反應的已知決定因素。

外在因素包括醫療實踐、可用療法、支持性護理藥物、后續的腫瘤治療、社會和文化因素（如飲食）和草藥。

如果這些差異很小，ICH E5指南指出可能不需要進一步的研究，但較大的差異可能需要橋接研究或對照臨床試驗。

https://www.cde.org.cn/ichWeb/guideIch/toGuideIch/3/0

RP：E5 是針對監管機構審查來自異質西方人群的大型試驗數據并將其外推至種族多樣性較低的人群（通常在日本或其他亞洲國家）的情況而編寫的。

現在，我們正在審查一個來自亞洲國家的試驗數據，并考慮如何將試驗外推到包含多個種族成分的異質美國人口。這帶來了一系列問題，尤其是考慮到過去兩年間廣為人知的鼓勵注冊試驗多樣性的努力。

HS：單純基于橋接研究產出數據，以使FDA針對藥物在美國人群的有效性和安全性做出適當的風險收益決策，并不是一件簡單的事情。

Q：有沒有案例可以證明內在和外在因素的影響？

HS：很多人都記得吉非替尼的故事。它實際上是第一個被批準用于治療 NSCLC 的 EGFR 靶向治療，但在開發的早期階段，對靶點和患者人群的生物學機制的了解十分有限。

該藥物最初于 2003 年根據未選擇人群的緩解率獲得 FDA 批準，但當驗證性試驗未能顯示總體生存率具有統計學意義時，其使用受到 FDA 的限制，該公司撤回了其申請。

然而，在亞洲人群和從不吸煙的患者中觀察到吉非替尼的更大益處，這提示根據臨床特征改善患者選擇的潛力，促使研究人員從腫瘤生物學角度進行了更為深入的探索。

隨后在亞洲進行的試驗表明，EGFR 突變的存在是改善預后的最強預測因子。我們現在了解到，這種藥物對從不吸煙的亞洲女性和攜帶 EGFR 突變的女性更有效。

我認為這是一個典型的例子，說明性別、種族、吸煙狀況和腫瘤生物學等內在和外在因素如何影響患者選擇和藥物療效。

Q：中國試驗的數據質量是否存在問題？

HS：2016 年英國醫學雜志（BMJ）曾指出，在中國開展的臨床試驗中，80%存在數據質量問題。FDA駐華辦公室曾表示，應撤回 1622 份申請中的1308 份，因為它們包含來自臨床試驗的捏造、有缺陷或不充分的數據。

但那是五年前的事了，各方已經努力解決這些問題。總的來說，我們仍然想了解特定臨床試驗的入組中心是否曾卷入數據撤回，以及采取了哪些措施來糾正具體情況。

RP：對數據質量的信心來源于臨床試驗自身，即所謂的“質量源于設計”。在COVID 大流行期間，臨床現場檢查是隨機的，而且僅涉及少數中心，對于我們而言一直是一項巨大的挑戰。

這種信心可以從兩方面著手建立。首先，需要選擇合適的研究中心，尤其是那些曾在國際多中心注冊臨床試驗中貢獻大量入組患者的中心。如前所述，多地區試驗為監管機構提供了一個數據集，用于比較多個區域之間的安全性和有效性，以確定一致性；如果沒有展現一致性，則需要探究不同結果的根本原因。

第二，溯源各個臨床中心既往數據質量方面的記錄。如果由于來自特定中心的數據質量問題，導致對整體數據質量的質疑甚至臨床數據撤回，這些中心將需要更嚴格的審查，并且可能使來自該中心的數據不可接受。

我們必須徹底了解所發生的事情以及解決這些缺陷的具體措施。

Q：好的，是否可以理解為，基于一項來自中國的小型試驗數據審查一種 PD-1 藥物時（與美國已經上市的用于該適應癥的藥物相似），你們著重關注中國和美國患者人群之間的差異？這是ODAC 在2月10日著重考慮的問題嗎？

RP：在 ODAC 會議之前，我不想討論太多細節。我們一直在籠統地討論這個話題。正在發生的是即將到來的類似申請浪潮以及這些試驗的可接受性問題。

我對于全球正在開發的大量 PD-1 和 PD-L1 藥物表示擔憂，估計至少有33種藥物，超過2000項臨床試驗，卻沒有更好的合作。我擔心重復試驗、缺乏統一的生物標志物開發、太多的“me-too”藥物，以及我們臨床試驗最重要的資源——患者的信心——可能沒有得到最佳利用。

特別是，當已經有同類藥物根據國際多中心試驗的生存數據獲得批準時，我們不希望基于單一國家數據、可能存在普遍性問題的“me-too”藥物在療效上打任何折扣。

并非所有在中國開發的藥物都面臨同樣的挑戰。雖然許多“me-too”檢查點抑制劑開發的適應癥在美國已經有獲批藥物。也有其他可能創新的案例。還有藥物針對在亞洲更常見的適應癥（鼻咽癌），后者在美國開展試驗入組更加困難。

后兩種情況可能需要更大程度的監管靈活性，但仍然需要對數據在美國人群的普適性和數據完整性有信心。這可以通過選擇更嚴格限定的適應癥或申請在美國開展額外試驗來實現。

HS：實際上，E5 鼓勵亞洲監管機構利用監管靈活性來接受“從西到東”的橋接研究，而不是要求進行另一項對照臨床試驗，以應對沒有替代選擇且存在未滿足醫療需求的情況。但我們接受到的許多依賴中國臨床數據的申請，與之前進行的多地區注冊臨床試驗相似。

因此，它們無法滿足美國未滿足的需求。

RP：許多在中國開展試驗的申辦者在啟動其監管策略之前并未尋求與 FDA 召開里程碑會議。我們需要清楚地了解為什么沒有舉行這些征求我們意見的會議。

由于其他檢查點抑制劑已在特定適應癥中獲得批準，我們可能會建議進行一項試驗，將新藥物與已批準的檢查點抑制劑進行比較，特別是在已證明生存改善的適應癥中。

我們想確保不會因為“me-too”藥物在療效上打任何折扣。不過，考慮到中美兩國在新藥批準上市方面存在時間差，來自中國的申辦方認為在中國開展試驗是合理的。

一個更好的方法是讓中國參與同樣的大型多中心試驗，在美國藥物批準的同時迅速提交給中國監管機構。我們相信，世界各地的所有患者都將受益于更有效的監管方法，這就是 OCE 的 Orbis 項目的起源。

Q：也就是說，Orbis 項目涉及其他監管機構？

HS：是的，Orbis項目的目標是在全球范圍內同時批準腫瘤藥物。這將建立一個統一的護理標準，不僅立即使患者受益，而且還允許在隨后的試驗中迅速接受新療法作為對照臂。（推薦閱讀：過去三十年，FDA如何推動抗腫瘤藥物盡快上市？）

Q：中國是否有興趣參與Orbis項目？

HS：我們每季度與中國舉行一次會議，討論腫瘤學的監管問題，而非具體應用。要成為Orbis項目的成員，中國必須與所有成員簽訂保密協議。

目前尚未達成協議。此外，中國需要以英文形式提交申請。保密性挑戰可能通過對特定申請達成有限的協議而“解決”，Orbis成員和商業申辦方必須同意。

我們希望中國朝著更全面參與國際、多地區試驗的方向發展，我相信他們的監管機構也有這種愿望。

中國確實于 2017 年作為其第八個監管成員加入了ICH，并承諾積極推動國際藥物更快地進入中國市場。

同年，ICH 發布了E17指南，著重強調多地區臨床試驗的價值，概述了對區域間人口差異的擔憂。E17提供了一個框架，用于在國際多中心試驗之前的探索性階段解決內在和外在差異。

Q：這些來自中國的藥品是否會潛在地解決藥品的高價問題？

RP：FDA 在做出監管決策時不考慮“價格”。從社會的角度來看，我們需要正面解決藥品定價問題，而不是試圖用復雜的方法來解決這個問題。

藥品定價可以迅速變化，沒有人可以保證最終價格是多少。目前美國至少批準了七種檢查點抑制劑，價格幾乎沒有變動（每年15萬美元）。單一國家試驗數據面臨更多的問題，特別是關于其結果對美國人口的普適性、數據質量、生存獲益，而不是僅僅關注藥價。

目前，這些檢查點抑制劑之間沒有進行直接比較，所以不允許將結果從一種藥物外推到另一種藥物。每種藥物必須獨立于其自身提交的數據。

Q：您還有什么想要補充的嗎？

RP：過去兩年的幾乎所有癌癥會議上，癌癥社區的所有成員都表達了確保臨床試驗中種族和民族多樣性的承諾。

幾乎所有國際制藥巨頭都確認了對這一原則的承諾。然而，其中部分公司仍然開展了“僅限中國”的臨床試驗，或者是向FDA提交中國臨床數據申請的共同申辦方。

我呼吁他們在承諾臨床試驗的種族和民族多樣性方面做到“言行一致”，這些申請不僅沒有考慮到美國種族和民族多樣性，而且完全沒有任何美國患者。