腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC）在FDA審評中的作用

引言：2021年4月，美國FDA召開了3天的ODAC（Oncologic Drugs Advisory Committee，ODAC）會議，集中討論了有關(guān)PD-1/PD-L1抑制劑在尿路上皮癌（UC）臨床試驗中具有爭議性的問題。會后，有申辦方自愿撤回加速審批（AA）的適應(yīng)癥。ODAC，到底是怎樣的一個組織，它對FDA的評審結(jié)果會造成多大影響？

圖片來自：美國FDA官網(wǎng)

AC和ODAC

組織結(jié)構(gòu)和主要職責(zé)

藥品監(jiān)管涉及的學(xué)科眾多，隨著信息更新的加速，監(jiān)管部門也會顯得力不從心。此時，藥物咨詢委員會（Advisory Committees，AC）應(yīng)運而生，在藥品監(jiān)管中發(fā)揮了重要的作用。國際上以美國FDA、歐洲藥品管理局（EMA）、日本藥品和醫(yī)療器械管理局（PDMA）的AC制度較為完善。

圖片來自：美國FDA官網(wǎng)

目前，美國FDA共有31個AC，由人類藥品（human drug）、醫(yī)療設(shè)備（medical devices）、兒科（pediatric）等各中心負責(zé)管理，目的是進一步支持FDA保護和促進公共衛(wèi)生的使命。人類藥品咨詢委員會（human drug advisory committees）包含了18個AC，例如：內(nèi)分泌和代謝藥物AC、心血管和腎臟藥物AC、外周和中樞神經(jīng)藥物AC等，ODAC就在其中 [1]。

圖片來自：美國FDA官網(wǎng)

每個AC一般由一名主席和若干成員組成（多為10~15人），盡可能確保他們之間的利益“相對平衡”，其中需包含一名消費者代表、一名行業(yè)代表和一名患者代表（按需），F(xiàn)DA也可根據(jù)產(chǎn)品的需要增加相關(guān)領(lǐng)域的專家，一般AC每2年更新1次。

AC各成員就討論的問題在自己的知識范圍內(nèi)做客觀公正的評價。行業(yè)代表闡述行業(yè)內(nèi)關(guān)注的各種問題，但他們并不代表雇主，而是表達自己對這一問題的觀點與看法。例如，要求某一新藥做額外的動物試驗是否有必要這一問題，行業(yè)代表可能認為其研究成本太高，現(xiàn)有的信息也不能提供足夠的成本效益支持，且這樣的研究可能導(dǎo)致產(chǎn)品的上市延遲 ^[2]。

消費者代表是與消費者保護組織有特定關(guān)系的技術(shù)專家，他們代表消費者的利益，也可能是新產(chǎn)品的潛在受眾。患者代表通常需要具備對相關(guān)疾病的一般知識，能理解相關(guān)的專業(yè)材料和數(shù)據(jù)，他們也能通過自己的親身感受來提供對新產(chǎn)品的看法 ^[2]。

就以O(shè)DAC具體說明，其由包括主席在內(nèi)的13名具有表決權(quán)的核心成員組成。成員從腫瘤學(xué)概論、兒童腫瘤學(xué)、血液腫瘤學(xué)、免疫腫瘤學(xué)、生物統(tǒng)計學(xué)、以及其他相關(guān)專業(yè)的權(quán)威人士中挑選。除了13名有表決權(quán)的成員外，委員會可能會包含1名與行業(yè)利益相關(guān)的無表決權(quán)成員。ODAC以會議討論的方式，就藥品的安全性、有效性等存在爭議的問題，為FDA提供專業(yè)性意見 ^[1]。

FDA會“充分采納”AC的建議

但AC的建議并不具有法律約束力

需要說明的是，F(xiàn)DA做決策時會采納AC的意見。并且，F(xiàn)DA 2007修訂法案的某些條款中指出，AC的建議將影響新藥的審批過程，事實上雙方的觀點也常一致。但是，AC對FDA并沒有法律約束力，F(xiàn)DA并非一定要采用AC的建議。以Aducanumab為例，今年6月7日FDA批準渤健（Biogen）Aducanumab用于阿爾茲海默癥的治療，引起了包括外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物AC的強烈反對。

一項研究分析了2008年~2015年FDA共376次AC投票會，AC建議與FDA決定之間不一致的有83次（22%）。這83次不一致中，F(xiàn)DA比AC更保守的情況有62次（75%），AC更保守的情況有21次（25%）。另有一項研究對ODAC結(jié)果進行總結(jié)，2000年~2014年ODAC建議不予批準的41個腫瘤藥物中，F(xiàn)DA最終批準了其中7個（17%） ^[3]。

2020年8月，一項回顧性研究分析了ODAC建議和FDA決定存在不一致背后的原因，整理了2009年~2019年FDA官網(wǎng)公開的ODAC會議記錄，共選出6個實例，涉及的腫瘤產(chǎn)品包括：selinexor，panobinostat，olaparib（奧拉帕利），hexaminolevulinate hydrochloride，erlotinib（厄洛替尼）和peginterferon alfa-2b ^[3]。我們就以厄洛替尼（特羅凱）為例，來看ODAC和FDA不一致的觀點在哪里。

針對厄洛替尼的SATURN研究

ODAC提出的靈魂拷問

厄洛替尼是OSI制藥與基因泰克（羅氏）合作開發(fā)的口服EGFR抑制劑。2009年提交的適應(yīng)癥是一線含鉑化療后未進展（包括疾病穩(wěn)定）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的一線單藥維持治療。適應(yīng)癥的申請基于SATURN研究 ^[4]，一項全球、隨機、安慰劑對照試驗，研究獲得FDA的特殊方案評估（SPA）機制。

SATURN研究納入了889名一線含鉑化療后未進展的IIIb/IV期NSCLC患者，隨機接受厄洛替尼或安慰劑。重要的是化療結(jié)束后馬上開始厄洛替尼維持治療，而不是等到疾病進展后再使用。研究的主要終點是總?cè)巳汉鸵庀蛐灾委煟↖TT）人群的PFS，以及EGFR陽性患者的PFS。次要終點是ITT人群和EGFR陽性患者的OS，以及EGFR陰性患者的PFS和OS。

研究達到了主要終點，ITT人群中厄洛替尼組PFS值的HR=0.71（P＜0.0001），EGFR陽性者的HR=0.69（P＜0.0001）。研究也達到了次要終點，ITT人群中厄洛替尼組OS值的HR=0.81（P=0.0088），EGFR陽性者的HR=0.77（P=0.0063）；但是在EGFR陰性者中，PFS和OS均未達到統(tǒng)計學(xué)意義。

圖：SATURN研究ITT人群中，厄洛替尼組和EGFR陽性者的OS值。圖片來自：Lancet Oncol. 2010; 11(6): 521-9.

ODAC會議討論 ^[5]（2009年12月召開）的主要問題有兩個：1、該研究設(shè)計不能證明一線化療后馬上開始使用厄洛替尼較出現(xiàn)進展后再使用厄洛替尼更優(yōu)。2.研究結(jié)果顯示的維持治療組OS改善不顯著。ODAC的投票結(jié)果為：1票同意，12票反對。

FDA總結(jié)了ODAC提出的6個主要問題^[5]：1、OS才是評價臨床獲益的終點，而不是PFS。2、針對化療后進展的患者（作為對照組）給與相應(yīng)的維持治療藥物，這才能證明維持治療優(yōu)于延遲治療（研究中僅有小部分對照組患者出現(xiàn)疾病進展后接受了EGFR-TKI治療）。3、重要亞組（EGFR陰性患者和鱗癌患者）的OS獲益尚不明確。4、與PFS相比，EGFR陽性患者的OS結(jié)果令人失望（差異較大）。5、考慮其他治療方案，使用培美曲塞維持治療，或者疾病進展后使用厄洛替尼、多西他賽、培美曲塞單藥治療，療效可能優(yōu)于厄洛替尼維持治療。6、EGFR免疫組化（IHC）試劑盒和EGFR突變試劑盒的質(zhì)控問題，前者結(jié)果可能存在差異，后者未得到FDA批準。

再來看ODAC中投同意票的考量 ^[5]：1、臨床終點方面：FDA和申請方就試驗設(shè)計進行過充分的溝通。最終試驗達到了申請方預(yù)設(shè)的、且FDA認同是合理的研究終點。FDA和申請方就OS終點問題進行過討論，但申請方考慮后續(xù)治療結(jié)果可能會產(chǎn)生混淆效應(yīng)，故繼續(xù)選擇PFS作為主要終點。2、臨床評估方面：進行藥物維持治療前，臨床醫(yī)生會對患者進行仔細的評估，避免患者接受不合理的治療。在疾病穩(wěn)定期批準合理的維持治療方案不會對患者造成傷害。

盡管ODAC表示反對，但是厄洛替尼于2010年4月16日獲得FDA批準。值得注意的是，這是在提交申請的13個月后被批準的，批準的用詞中也沒有包括申請者希望的“一線（first-line）”資格。非常重要的是，SATURN研究是厄洛替尼新藥申請（NDA）加速批準（AA）的批準后承諾（post-approval commitment）。雖然FDA批準了該適應(yīng)癥，伴隨而來的是另一項上市后承諾（post-marketing commitment），要求進行一項額外的NSCLC隨機對照試驗，將厄洛替尼維持治療和進展后治療進行對比，且主要終點是OS，以回答之前所質(zhì)疑的問題。

ODAC是FDA確保科學(xué)性和公平性的重要助力

ODAC和FDA不一致的情況并不多見。總體來說，當ODAC較為保守時，藥物新的作用機制的價值、為患者提供新的治療選擇、以及監(jiān)管的先例可能是影響FDA決策的重要因素。在這種情況下，F(xiàn)DA通常會要求申請者提交額外的數(shù)據(jù)，而這些數(shù)據(jù)將影響FDA的最終決定。ODAC“反對”卻仍獲批準的治療方案，常為具有新的作用機制，能為難治性患者提供治療選擇的藥物。因此，明確未被滿足治療需求的患者群體，這對申請方來說十分重要 ^[3]。

當FDA較為保守時，可能更多考慮臨床試驗的設(shè)計、試驗終點、數(shù)據(jù)的完整性。與FDA維護患者安全性的目標一致，藥物毒性是影響ODAC討論結(jié)果的重要因素，也是影響FDA最終決定的重要因素。FDA根據(jù)ODAC討論，能更好地理解復(fù)雜的治療問題并作出監(jiān)管決策。隨著腫瘤治療方式和臨床試驗設(shè)計的快速發(fā)展，這種模式變得越來越重要 ^[3]。

參考文獻

1. https://www.fda.gov/advisory-committees

2. 美國FDA對藥品專家咨詢委員會的管理及對我國的啟示. 中國藥事. 2009; 23(3): 303-306.

3. Ther Innov Regul Sci. 2021; 55(1): 98-110.

4. Lancet Oncol. 2010; 11(6): 521-9.

5. US Food and Drug Administration (FDA). Transcript for the December 16, 2009 Meeting of the Oncologic Drugs Advisory Committee (ODAC). 2009b