多管線差異化布局 這家生物藥企如何在臨床上兌現價值？

作者：JOJO

近年來，一批成立較早的國內創新藥企業逐漸進入收獲期，一些新的技術手段也相繼邁入成熟的收獲階段。以康寧杰瑞為例，今年11月，國家藥品監督管理局（NMPA）通過優先審評審批程序附條件批準由康寧杰瑞、先聲藥業、思路迪醫藥共同合作的重組人源化PD-L1單域抗體恩沃利單抗注射液上市，成為我國首個國產PD-L1抑制劑，同時也是全球首個皮下注射PD--（L）1抑制劑。

隨著國內生物醫藥的競爭愈發激烈，差異化成為了一個藥企未來5~10年競爭力的重要衡量指標。

從官網資料發現，康寧杰瑞依托具有自主知識產權的創新技術平臺，已開發出了一系列所具有高度差異化優勢的自研產品。

康寧杰瑞目前擁有的管線數量達到15種，由腫瘤單克隆抗體、雙特異性抗體及一種新型冠狀病毒多功能抗體組成，具備best-in-class或first-in-class潛質。

圖片來源：康寧杰瑞官網

重兵雙抗

一重磅產品有望2022年申報BLA

康寧杰瑞在雙抗領域的布局可以追溯到2009年，是國內較早進行雙抗產品開發的公司之一。目前除已獲批上市的恩沃利單抗外，KN046、KN026也是其臨床進展最快的兩款產品。

KN046：PD-L1/CTLA-4雙抗

KN046是康寧杰瑞自主研發的PD-L1/CTLA-4雙特異性抗體，其創新設計包括：采用機制不同的CTLA-4與PD-L1單域抗體融合組成；可靶向富集于PD-L1高表達的腫瘤微環境及清除抑制腫瘤免疫的Treg。

目前，該藥在澳大利亞、美國和中國已開展覆蓋非小細胞肺癌、胸腺癌、胰腺癌、肝癌、食管鱗癌、三陰乳腺癌等10余種腫瘤的近20項不同階段臨床試驗，試驗結果顯示患者獲得生存獲益的優勢。美國FDA基于在澳大利亞和中國取得的臨床試驗結果，批準KN046在美國直接進入2期臨床試驗，并于2020年9月授予KN046用于治療胸腺上皮腫瘤的孤兒藥資格。目前KN046四個注冊臨床試驗正在進行中，有望在2022年上半年在中國提交KN046的首個生物制品許可申請（BLA）。

KN026：HER2雙抗

KN026是康寧杰瑞采用具有自主知識產權Fc異二聚體平臺技術(CRIB)開發的HER2雙特異性抗體，可同時結合HER2的兩個非重疊表位，導致HER2信號阻斷，優于曲妥珠單抗或者帕妥珠單抗單用，達到曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯用的效果，如展示出更高的親和力，在HER2陽性腫瘤細胞株中具備優效的腫瘤抑制作用。同時，KN026對 HER2中低表達腫瘤和曲妥珠單抗抗性細胞株也有抑制作用。

KN026已于2018年分別獲得中國NMPA和美國FDA的批準，目前正在中國開展多項1/2期臨床試驗，同時在美國推進1期臨床試驗。據其1期臨床試驗結果表明，KN026具有良好的耐受性和安全性，在多線抗HER2治療后進展的HER2陽性乳腺癌患者中仍然表現出顯著的抗腫瘤活性。

2021年8月，康寧杰瑞與石藥集團全資附屬公司津曼特生物就KN026簽訂了在中國內地的開發及商業化授權協議，交易總價為10億人民幣。根據協議條款，津曼特生物將獲得KN026在中國內地（不包括香港、澳門及臺灣地區）在乳腺癌、胃癌適應癥上的排他性開發與獨占性商業化許可權。

值得一提的是，在2022年1月13日，康寧杰瑞宣布， KN026與KN046聯合療法在中國開展的一項2期臨床研究順利完成全部患者入組，旨在評估該聯合療法治療HER2陽性實體瘤的有效性和安全性，預計將于2022年第二季度進行期中分析。

KN052：PD-L1/OX40雙抗

康寧杰瑞第三款雙抗產品KN052已獲得NMPA受理的臨床試驗申請。這是一款靶向PD-L1/OX40的納米雙抗，其中OX40激動劑抗體為Fab形式，選用丁孚靶點的DF004，PD-L1則采用納米抗體。這也是國內首款OX40雙抗。據了解，針對OX40靶點的藥物，目前全球尚未有獲批上市，但這一靶點已經吸引了輝瑞、BMS、阿斯利康、武田等多家公司布局，國內也有恒瑞、信達、麗珠等公司關注。

差異化布局多條賽道

ADC、新冠中和雙抗..多點開花

除了雙抗外，康寧杰瑞還有差異化的布局了多條藥物研發賽道。例如，融合蛋白KN019、抗凝藥物KN060、HER2 抗體偶練藥物（ADC）JSKN003，以及新冠中和雙特異抗體KN062。

KN019：重組人CTLA-4變體Fc融合蛋白

KN019是一款基于CTLA-4的免疫抑制劑融合蛋白注射液，為belatacept的生物類似藥，作用于CD80/CD86阻止T細胞的激活，用于預防接受腎移植的成年患者器官排異反應。目前已在中國完成治療類風濕關節炎的2期試驗患者入組。未來也有計劃拓展到其他自體免疫疾?。ò[瘤免疫治療引起的免疫疾?。?

KN060：抗凝藥物

早先，康寧杰瑞叫“康凝杰瑞”，這個“凝”是凝血的凝，康寧杰瑞原本是為血友病患者而誕生的。目前其在研的KN060是一款靶向FXLa的單域抗體，屬于抗凝藥物。FXLa是參與促凝血反應的關鍵因子，被認為是抗凝藥物研究的重要靶點。目前，全球已有多款FXIa抑制劑處于不同的研究開發階段，擬適應癥以血栓類疾病為主。

JSKN003：HER2 ADC

JSKN003是一款靶向HER2的ADC藥物，國際上同類藥物為第一三共的DS-8201。目前JSKN003在設計上安全性優于競品，且藥效穩定，有望成為better-in-class。在2021年6月，該藥完成了藥效驗證以及工藝開發。

KN062：新冠中和雙抗

KN062是康寧杰瑞與中科院上海巴斯德研究所合作開發的新冠中和抗體。據康寧杰瑞2020年6月10日的公告，針對病毒表面蛋白的中和抗體能夠高效地抑制病毒粘附和進入目的細胞從而阻斷病毒感染，因此被認為可用于新冠病毒感染患者的保護或治療。其中優化的混合抗體方案具有協同增效作用而提高抗體的治療效果，同時可防止新冠病毒變異導致的逃逸，并最大限度地降低“抗體依賴的增強作用”風險。

結語

如果說，PD-1單抗開啟了腫瘤免疫治療1.0時代。那么，雙抗就是即將引領腫瘤免疫治療2.0時代的“硬通貨”。目前已實現首款產品商業化的康寧杰瑞，如何在未來激烈競爭中守住雙抗先發地位成為重要看點。另外，多條差異化管線的布局，如何在臨床上兌現價值以及將創新與國際化接軌，也備受關注。