Incyte撤回PI3Kδ抑制劑美國新藥上市申請 國內權益屬于信達

1月25日，Incyte公司發布公告，宣布將撤回PI3Kδ抑制劑Parsaclisib用于治療復發或難治性濾泡性淋巴瘤（FL）、邊緣區淋巴瘤（MZL）和套細胞淋巴瘤（MCL）在美國的新藥上市申請（NDA），同時將終止與Merus公司關于CD137/PD-L1雙特異性抗體的合作開發項目。

Incyte指出，本次撤回上市申請是基于與FDA就支持加速批準的驗證性臨床的討論而決定的。該公司認為這些臨床研究無法在支持投資的時間內完成，撤回NDA是一項商業決定，而與藥品療效和安全性均無關。并且該決定僅影響美國的FL、MZL和MCL適應癥，不影響美國或其他國家正在進行的其他臨床試驗。

2021年11月，Incyte首次向FDA遞交了Parsaclisib的新藥上市申請（NDA），本次撤回的正是該項申請，離遞交NDA僅兩個月。

Parsaclisib：國內權益屬于信達

Parsaclisib一種強效、高選擇性、新一代PI3Kδ口服抑制劑。2018年12月，信達生物與Incyte公司達成戰略合作和獨家授權許可協議，獲得了三款產品單藥或聯合療法在中國內地及香港、澳門和臺灣地區的臨床開發和商業化權益，Parsaclisib正是其中之一，另外兩款分別為FGFR抑制劑pemigatinib和JAK1抑制劑itacitinib。

根據合作協議條款，信達向Incyte支付4000萬美元首付款，在中國首次申報IND時支付2000萬美元額外付款。此外，Incyte將有資格獲得高達1.29億美元的研發和監管里程碑款，以及高達2.0205億美元的潛在商業里程碑款，并獲得高十位至低二十位（high teens to the low twenties）比例的分級特許權使用費，同時Incyte保留共同在中國進行商業化推廣的選擇權。

目前在這三款產品中，pemigatinib已經在國內申報上市，預計將在2022年上半年獲批。Parsaclisib（信達代號：IBI376）也在去年3月被CDE授予了突破性療法認定，用于復發或難治性濾泡性淋巴瘤（FL），信達表示將在2022年初向NMPA遞交該藥用于FL的新藥上市申請。

除了FL適應癥外，信達和Incyte還在中國共同啟動了兩項Parsaclisib用于骨髓纖維化適應癥的III期臨床試驗；II期關鍵注冊臨床的適應癥不光包括FL，也包括邊緣區淋巴瘤（MZL）。

Parsaclisib國內臨床試驗登記

來自：Insight數據庫（http://db.dxy.cn/v5/home/）

2020ASH大會上，信達曾公布兩項Parsaclisib用于治療復發或難治性濾泡性淋巴瘤（CITADEL-203）和邊緣區淋巴瘤（CITADEL-204）的II期研究數據。數據顯示，每日用藥劑量組的客觀緩解率（ORR）分別為75%和56.9%；濾泡性淋巴瘤患者的中位持續緩解時間（mDOR）為14.7個月，中位無進展生存（mPFS）為15.8個月；邊緣區淋巴瘤患者的mDOR和mPFS尚未達到。

PI3Kδ抑制劑連受挫折

PI3K即磷脂酰肌醇3-激酶，最廣為研究的I型PI3K是由調節亞基p85和催化亞基p110組成的異源二聚體，催化亞基分為α、β、δ、γ四種。PI3Kα、PI3Kβ在多種細胞中表達，而PI3Kδ、PI3Kγ只在免疫系統中表達。亞基選擇性和臨床開發適應癥的不同，或許將是未來產品競爭力的重要影響因素。

聚焦到PI3Kδ靶點，近期遇到挫折不僅Parsaclisib一款。近日，吉利德剛剛宣布撤回了idelalisib（商品名：Zydelig）用于治療濾泡性淋巴瘤（FL）和小淋巴細胞白血病（SLL）兩項適應癥，該藥同樣屬于PI3Kδ抑制劑。Idelalisib在2011年獲FDA加速批準，是同領域的first-in-class產品，累計銷售額已超過8億美元。

在這次適應癥撤回之后，Zydelig仍將在美國用于CLL患者，并將繼續在歐盟、英國、加拿大、澳大利亞、新西蘭和瑞士的CLL、SLL和FL市場上銷售，但預計銷售額將下降。對于撤回原因，吉利德表示是由于FL和SLL的治療環境已經變化，難以完成FDA要求的確證性臨床試驗注冊入組。

吉利德并未在中國申報這款產品。翰森制藥、正大天晴等企業曾經在2016年和2017年申報過其仿制藥臨床試驗，不過后續未進行下一步開發。

在國內已有10款PI3Kδ抑制劑在研，包括單獨靶向PI3Kδ的藥物，也包括靶向PI3K多個亞型的藥物，目前尚無已上市者。進展最快的兩款新藥已經在去年提交上市申請，分別為石藥集團的PI3Kδ/γ抑制劑度恩西布和瓔黎藥業/恒瑞醫藥的PI3Kδ抑制劑林普利司，預計今年有望獲批。

度恩西布(duvelisib，Copiktra)是石藥集團在2018年9月從Verastem Oncology公司引進的產品，擁有該藥在中國(包括香港、澳門及臺灣)的開發及商業化授權。2021年4月度恩西布在國內報產，隨后被CDE納入優先審評，擬定適應癥為既往至少經過兩次系統治療的復發或難治性濾泡性淋巴瘤。

林普利司（YY-20394）是瓔黎藥業研發的新一代磷酯酰肌醇3-激酶亞型δ（PI3Kδ）高選擇性抑制劑。2021年2月，恒瑞醫藥與瓔黎藥業簽訂戰略合作協議，獲得該藥在大中華地區的聯合開發權益以及排他性獨家商業化權益。5月，林普利司治療復發/難治濾泡性淋巴瘤的適應癥申請獲CDE受理，并被納入優先審評程序。

臨床階段新藥中，除了信達的Parsaclisib之外，進展最快的是4款臨床II期產品，南京圣和藥業的賽博利塞（研發代號：SHC014748M，PI3Kδ）、正大天晴的TQ-B3525（PI3Kα/δ）、南京征祥醫藥的ZX-101A（PI3Kδ/γ）以及和記黃埔的amdizalisib（研發代號：HMPL-689，PI3Kδ）。東陽光藥和百濟神州也開發了同靶點產品。

值得一提的是，同靶點產品已經斬獲了多項突破性療法認定。上述提到的進展較快品種中，除了南京征祥醫藥的ZX-101A之外，全都已經被CDE納入了突破性療法程序當中。

PI3Kδ靶點國內競爭格局

來自：Insight數據庫（http://db.dxy.cn/v5/home/）