盤點：2022年最值得關注的細胞療法公司TOP10

來源：醫(yī)藥魔方Pro

2021年，細胞療法領域新興療法和技術“百花齊放”，投融資熱情也持續(xù)高漲。展望2022，醫(yī)藥魔方篩選了10家值得關注的細胞療法公司供大家參考。

1.Sana Biotechnology

核心技術：通用型細胞療法、體內(nèi)CAR-T等

2021動向：細胞療法領域全球IPO募資冠軍（6.756 億美元）

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總部位于美國西雅圖的Sana Biotechnology是一家基因、細胞療法明星公司，成立于2018年。公司專注于開發(fā)不會發(fā)生免疫排斥反應的通用型細胞療法，以及利用融合（fusogen）技術，無需在體外進行基因工程改造，即可在患者體內(nèi)直接將 T 細胞轉化為 CAR-T 細胞的療法。此外，公司還在開發(fā)能對不同細胞進行精準基因編輯的工具。

左：Sana正在開發(fā)融合技術，通過第一步，識別特定的靶膜，第二步，將融合體與靶膜拉到一起，從而促進融合，將各種有效載荷輸送到特定細胞。右：利用人iPSC制造低免疫原性治療性細胞。（來源：Sana招股書）

Sana由基于 CRISPR 核心技術改造 CAR-T 和TCR-T療法的先驅Juno Therapeutics原班人馬創(chuàng)辦，并在成立兩個月時，獲得了一項來自哈佛大學許可的技術，其可以生產(chǎn)低免疫原性干細胞，從而為開發(fā)新型細胞療法提供了原始材料，對提升細胞療法的研究速度有很大幫助。

公司管線潛在適應癥廣泛，涵蓋腫瘤、肝臟相關遺傳疾病、血紅蛋白病（包括鐮狀細胞病和β地中海貧血）、糖尿病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病等。目前，這些管線均處于臨床前研究階段，預計2022年陸續(xù)進入臨床研究階段。

2021年2月8日，Sana完成IPO，募資6.756 億美元，成為“臨床前生物技術公司有史以來規(guī)模最大的IPO”。事實上，Sana在2020年6月的首輪融資金額就達到了7億美元，創(chuàng)下了細胞療法領域的單筆最高融資記錄。

2.UmojaBioPharma

核心技術：體內(nèi)CAR-T

2021動向：2.1億美元B輪融資

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Umoja Biopharma總部位于西雅圖，是一家臨床前階段公司，旨在利用其專有的集成技術在體內(nèi)對免疫細胞進行重新編程，以創(chuàng)建用于治療實體瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤的下一代免疫療法。

自體CAR-T細胞療法通常需要從患者體內(nèi)收集T細胞在體外進行基因工程改造和擴增，整個流程耗時耗力。而Umoja的新一代整合免疫療法技術平臺，可以直接改造患者體內(nèi)免疫細胞，使患者的免疫細胞可以直接識別并攻擊腫瘤細胞，從而節(jié)省了體外培養(yǎng)時間與成本。

這種新的療法由3部分組成：

1）VivoVec體內(nèi)遞送平臺：可以直接在患者體內(nèi)產(chǎn)生抗癌的CAR-T細胞（VivoCAR-T），避免了此前“自體細胞療法”復雜的體外細胞改造過程，同時降低了患者可能出現(xiàn)副作用的概率，比如細胞因子釋放綜合征。

2）TumorTag靶向分子平臺：經(jīng)過兩周T細胞在體內(nèi)擴增后，患者接受TumorTag，該分子可與癌細胞結合，將它們標記為讓VivoCAR-T細胞攻擊的靶標，因此使用特定靶向分子可讓CAR-T療法靶向不同的癌癥類型。

3）RACR/CAR體內(nèi)細胞擴增/控制平臺：最后，患者接受PACR/CAR，可以通過在CAR-T細胞表面同時表達雷帕霉素激活細胞因子受體（RACR），讓成功轉染的CAR-T細胞的增殖受到外來藥物的控制。整個過程就像在患者的身體內(nèi)生成了一個“抗癌細胞大軍”，然后向這支軍隊發(fā)送準確的信號，告訴它們應該如何殺死腫瘤細胞。

來源：Umoja官網(wǎng)

2021年6月15日，Umoja完成2.1億美元B輪融資，所得將用于加速推進該公司體內(nèi)基因工程CAR-T細胞免疫療法，并建立內(nèi)部制造能力，推進管線項目的發(fā)展，包括推動公司兩個主要項目進入臨床：用于表達葉酸受體的實體瘤的 TumorTag UB-TT170，以及用于 CD19+血液癌癥的VivoVec UB-VV100。

3.Century Therapeutics

核心技術：iPSC衍生的CAR-iNK和CAR-iT細胞療法

2021動向：1.6億美元C輪融資 + 2.11億美元IPO

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總部位于美國費城的Century Therapeutics面向新興的即用型同種異體細胞療法領域，專注于同種異體、誘導多能干細胞（iPSC）衍生的CAR-iNK和CAR-iT細胞療法。它是富士膠片株式會社子公司FCDI與Versant Venture 的合資企業(yè)，成立于2018年，并于當年與FCDI達成戰(zhàn)略合作伙伴關系，共同研發(fā)用于癌癥治療的iPSC衍生免疫效應細胞。

2019年7月1日，Century走出隱身模式，獲得了來自拜耳、Versant以及FCDI高達2.5億美元的融資，用于推進其多項血液腫瘤和惡性實體瘤研究進入臨床階段。2021年3月，Century宣布完成1.6億美元的C輪融資；6月，公司在納斯達克正式上市，擬募資2.11億美元。2022年1月，Century與百時美施貴寶（BMS）達成一項總額超30億美元的研究合作和許可協(xié)議，以聯(lián)合開發(fā)和商業(yè)化iPSC衍生的同種異體細胞療法，計劃用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實體瘤。

Century在iPSC衍生療法領域的大步向前或與其技術平臺的5個關鍵要素有關：

1）高效精準的基因編輯技術：提高基因組精確性與完整性；

2）專有的ALLO-EVASION?技術：降低患者免疫排斥，有望重復給藥；

3）CAR與蛋白質(zhì)編輯：針對腫瘤異質(zhì)性和抗原缺失問題；

4）通用型工程化iPSC前體：其無限自我更新能力的誘導多能干細胞（iPSC）技術能夠降低新產(chǎn)品開發(fā)的設計投入，加速候選產(chǎn)品研發(fā)的迭代；

5）簡化的制造過程。

目前，公司正在整合一系列同種異體iNK和iT細胞治療產(chǎn)品候選產(chǎn)品，涵蓋實體瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤。所有候選產(chǎn)品均采用專有的Allo-EvasionTM技術，以避免宿主排斥反應，并可能提高臨床應答的持久性。

其中主要候選產(chǎn)品CNTY-101為iPSC來源的通用型CAR-iNK療法，被改造為表達CD19 CAR、可溶性IL-15與EGFR安全開關。具體來說：1）使用Allo-EvasionTM技術刪除β2M以消除HLA-1的表達，防止自體T細胞殺傷；加入HLA-E表達，以結合NKG2A，防止自體NK細胞殺傷；2）納入穩(wěn)態(tài)細胞因子IL-15，增加持久性和功能性；3）安全開關可允許通過注射西妥昔單抗的ADCC作用抹除表達EGFR的細胞，旨在必要時在體內(nèi)快速清除細胞。

CNTY-101結構示意圖（來源：Century）

Century預計在2022年年中為CNTY-101（iNK，用于治療B細胞淋巴瘤）提交IND。第二個候選產(chǎn)品CNTY-103（iNK）旨在治療膠質(zhì)母細胞瘤，預計在2023年上半年提交IND。第三個候選產(chǎn)品CNTY-102（γδiT）旨在進一步改善B細胞惡性腫瘤的治療，計劃在2023年下半年提交IND。第四個候選產(chǎn)品CNTY-104（iNK）正在開發(fā)用于治療急性髓細胞白血病，預計將于2024年年中提交IND。

4.Shoreline Biosciences

核心技術：iPSC衍生的NK和巨噬細胞療法

2021動向：與百濟神州達成合作 + 與Kite Pharma達成總額超23億美元的合作 + 1.4億美元新一輪融資

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Shoreline Biosciences成立于2020年，是一家總部位于加利福尼亞州圣地亞哥的生物技術公司，致力于用智能技術開發(fā)現(xiàn)貨型、標準化、同種異體iPSC衍生的NK細胞和巨噬細胞免疫療法，用于治療癌癥和其他嚴重疾病。

該公司的核心細胞治療平臺能生產(chǎn)出優(yōu)化的、功能齊全的免疫細胞同源群體，即通過對iPSC進行基因工程改造，生成一系列iPSC細胞系，它們可以在需要的時候擴增并且分化成為NK或者巨噬細胞，從而提供高度一致性的細胞療法。這種方法跳過了自體細胞療法復雜而耗時的細胞收集、基因工程改造和回輸過程，減少了時間與成本。

2021年6月，Shoreline接連獲得吉利德旗下的Kite Pharma和百濟神州的青睞，達成2項重要合作。6月9日，Shoreline宣布與百濟達成合作協(xié)議，利用其iPSC-NK細胞技術和百濟在惡性腫瘤領域的研究和臨床開發(fā)能力，開發(fā)并商業(yè)化一系列NK細胞療法；6月17日，Shoreline“牽手”Kite，共同開發(fā)治療血液惡性腫瘤的同種異體候選療法，Shoreline將獲得預付款，并有資格獲得總額超過23億美元的額外付款，以及基于實現(xiàn)某些開發(fā)和商業(yè)里程碑的特許權使用費。

時隔5月（2021年11月），Shoreline又宣布獲得由匯橋資本（Ally Bridge Group）領投的1.4億美元融資。所得款項將使Shoreline公司能夠繼續(xù)推進其專有iPSC平臺的開發(fā)，該平臺專注于開發(fā)下一代NK細胞和巨噬細胞療法，以及創(chuàng)建有效且持久的NK細胞特異性CAR，可開關（switchable）的CAR-NK細胞接合器和巨噬細胞特異性CAR。

5.Artiva Biotherapeutics

核心技術：通用型NK細胞療法

2021動向：與默沙東總額超18億美元的合作 + 1.2億美元B輪融資

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Artiva Biotherapeutics成立于2019年，總部位于美國加利福尼亞州，專注于開發(fā)和商業(yè)化治療癌癥的同種異體NK細胞療法，其使命是為癌癥患者提供安全且可即用的高效細胞免疫療法。

Artiva的NK細胞靶向療法利用了NK細胞固有的抗腫瘤生物學和安全特性，這些療法通過CAR、治療性抗體聯(lián)合療法和基因編輯進行優(yōu)化，以提高療效。例如1）所有的CAR-NK產(chǎn)品都保持CD16的高表達，2）通過與單克隆抗體組合實現(xiàn)雙靶向治療。3）特異性基因編輯進一步提高了NK細胞在腫瘤微環(huán)境中的治療活性，且在沒有淋巴耗竭預處理方案的情況下潛在地提高了NK細胞在體內(nèi)的持久性。

來源：Artiva Biotherapeutics官網(wǎng)

另外，Artiva的NK細胞平臺結合了其合作伙伴GC LabCell（NK細胞生物學領域的領導者）開發(fā)的細胞擴增、激活和工程技術，該平臺支持大規(guī)模生產(chǎn)、冷凍保存現(xiàn)貨型同種異體NK細胞療法。

2021年1月28日，Artiva Biotherapeutics宣布與默沙東簽訂了全球獨家合作和許可協(xié)議，利用其現(xiàn)貨型同種異體NK細胞制造平臺及專有的CAR-NK技術，開發(fā)針對實體瘤相關抗原的新型CAR-NK細胞療法。根據(jù)協(xié)議條款，合作最初包括兩個CAR-NK項目，第三個項目待選。如果所有藥物均獲得成功，那么Artiva最終可能獲得超18億美元的付款。

2月26日，Artiva宣布完成B輪1.2億美元融資，融資所得將用于推進其NK細胞療法開發(fā)計劃并擴大正在進行的研發(fā)活動。

目前Artiva的研發(fā)管線集中在兩個方向：

1）AB-101，一種與單克隆抗體結合使用的通用NK細胞療法。Artiva計劃今年將AB-101與抗CD20單克隆抗體（利妥昔單抗）聯(lián)合用于治療復發(fā)的難治性B細胞淋巴瘤。

2）用于治療HER2+實體瘤的新型HER2特異性CAR-NK細胞療法AB-201和用于治療B細胞惡性腫瘤的CD19特異性CAR-NK細胞療法AB-202。計劃2022年進入臨床試驗。

6.Caribou Biosciences

核心技術：通用型CAR-T和NK細胞療法

2021動向：1.15億美元C輪融資 + 3.04億美元IPO + 與艾伯維達成3.4億美元的合作

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總部位于美國加利福尼亞州的Caribou Biosciences是一家領先的臨床階段CRISPR基因編輯生物技術公司，由諾獎得主Jennifer Doudna博士聯(lián)合創(chuàng)立于2011年。

2021年7月22日，Caribou宣布將在納斯達克通過IPO募集3.04億美元。4個月前（3月3日），Caribou剛完成了1.15億美元C輪融資，所獲資金將用于推進其“現(xiàn)貨型”免疫細胞療法管線和下一代CRISPR技術平臺的開發(fā)。而在此之前，Caribou已完成總額4100萬美元的A、B輪融資。2月10日，Caribou還與艾伯維就利用下一代Cas12a CRISPR混合RNA-DNA（chRDNA）技術開發(fā)“現(xiàn)貨型”CAR-T細胞療法達成了一項3.4億美元的合作。

一般的CRISPR系統(tǒng)由切割DNA的核酸酶和引導核酸酶在特定位點進行切割的向導RNA分子組成，可發(fā)揮編輯目標基因組位點的功能。但CRISPR系統(tǒng)偶爾會發(fā)生脫靶編輯，這可能對細胞功能造成有害影響。Caribou開發(fā)的chRDNA是一種高度特異性的RNA-DNA混合向導分子，能引導比任何向導RNA分子都要精確的基因組編輯。

Caribou正在將chRDNA與CRISPR酶協(xié)同使用來開發(fā)“現(xiàn)貨型”CAR-T和NK細胞療法。

公司管線中進展最快的CB-010是一款CD19 CAR-T細胞療法，目前正在復發(fā)難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤患者中進行臨床Ⅰ期試驗。CB-010也是第一個進入臨床的“現(xiàn)貨型”CAR-T細胞療法，CAR-T細胞基因組中的PD-1被基因編輯技術破壞了，在臨床前研究中，這一療法也表現(xiàn)出了更持久的抗腫瘤活性。

7.科濟藥業(yè)

核心技術：創(chuàng)新靶點CAR-T、通用型CAR-T

2021動向：細胞療法領域國內(nèi)IPO募資冠軍（約4億美元）

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科濟藥業(yè)是一家專注于治療血液瘤和實體瘤的創(chuàng)新CAR-T 細胞療法的本土創(chuàng)新藥企。2014年成立至今，公司內(nèi)部已開發(fā)多項新技術以及擁有全球權益的產(chǎn)品管線，以解決CAR-T 細胞療法面臨的重大挑戰(zhàn)，如提高安全性、提高針對實體瘤的療效、降低治療成本。

科濟藥業(yè)在CAR-T的布局上非常多樣化，既有全球唯一獲得IND臨床試驗許可的全球潛在同類首創(chuàng)Claudin18.2 CAR-T，以及全球潛在同類首創(chuàng)的GPC3 CAR-T，又有靶向熱門靶點CD19、BCMA的CAR-T。

除了具有強大競爭力的產(chǎn)品外，擁有先進的平臺和技術也是科濟藥業(yè)的顯著優(yōu)勢。例如:

1）增強實體瘤療效的下一代技術：CycloCAR (細胞因子和趨化因子負載的嵌合抗原受體)。

CycloCAR-T細胞通過設計表達細胞因子IL-7和趨化因子CCL21，有望顯著增強針對實體瘤CAR-T細胞的療效。T細胞的募集、存活和增殖是CAR-T細胞療法在實體瘤治療中的重要限制。IL-7 作為一種細胞因子，可以增強CAR-T細胞的增殖和存活，而 CCL21作為一種趨化因子，可以驅動淋巴細胞和樹突狀細胞募集到腫瘤部位。

來源：科濟藥業(yè)官網(wǎng)

2）同種異體CAR-T平臺：THANK（Target to Hinder the Attack of NK細胞）-uCAR。

β2M基因通常被敲除以避免宿主T細胞對于同種異體CAR-T細胞的排異。但是，缺乏β2M基因的同種異體CAR-T細胞會被宿主的NK細胞排異，導致同種異體CAR-T細胞的增殖和持久性降低。為了解決這個問題，一種識別NK細胞表面蛋白-NKG2A的CAR被裝載到同種異體CAR-T細胞中，以阻止宿主NK細胞的攻擊，這就是THANK-uCAR 技術。

研究數(shù)據(jù)表明，在NK細胞存在的情況下，THANK-uCAR T細胞比TCR/β2M雙敲除同種異體T細胞能更好地存活和增殖。

來源：科濟藥業(yè)官網(wǎng)

此外還有Combo-CAR技術，探索CAR-T療法與其他療法的最佳組合，通過克服敵對的腫瘤微環(huán)境來提高CAR-T細胞療法的療效等

2021年6月18日，科濟藥業(yè)成功登陸港交所，IPO募資總額約4億美元， 是2021年細胞療法領域國內(nèi)IPO融資最高的企業(yè)。在IPO前，公司累計融資超2.7億美元。并且，截至IPO前，科濟藥業(yè)已在中國、美國和加拿大獲得7項CAR-T療法的臨床試驗許可，在中國所有CAR-T公司中排名第一。

8.Adaptimmune

核心技術：TCR-T

2021動向：與基因泰克達成可能超30億美元合作 + afami-cel關鍵性積極II期試驗數(shù)據(jù)公布

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Adaptimune是T細胞受體（TCR）T細胞療法領域的領導者，目前正在進行3種全資擁有的SPEAR T細胞（ADP-A2M4、ADP-A2M4CD8和ADP-A2AFP）在多種實體瘤適應癥中的臨床試驗。

SPEAR，即特異性肽段增強親和力受體，是Adaptimmune獨有的TCR-T細胞療法平臺。TCR是T細胞表面特異性識別抗原和介導免疫應答的受體，自然產(chǎn)生的TCR難以識別癌蛋白，這是因為癌蛋白與體內(nèi)的其他“自身蛋白”非常相似。SPEAR首先鑒別出癌細胞特有的HLA展示的抗原片段，然后篩選出與這一抗原片段結合的TCR并且對它們進行進一步的基因工程改造，增強TCR與抗原片段的親和力，從而提高對T細胞的激活。

2021年9月7日， Adaptimmune宣布已與羅氏集團（Roche）旗下基因泰克（Genentech）達成戰(zhàn)略合作和許可協(xié)議，開發(fā)和商業(yè)化同種異體細胞療法，治療多種腫瘤適應癥。合作包括兩方面：1）開發(fā)針對多達5個共享癌癥靶標（shared cancer targets）的同種異體T細胞療法，2）開發(fā)個性化同種異體T細胞療法。其中Adaptimmune將負責利用其iPSC衍生的同種異體平臺產(chǎn)生T細胞，開發(fā)臨床候選物?；蛱┛藢⒇撠烼CR和隨后的臨床開發(fā)和商業(yè)化。

根據(jù)協(xié)議條款，Adaptimmune將在五年內(nèi)收到1.5億美元的預付款和1.5億美元的額外付款。此外，還可能有資格獲得總價值可能超過30億美元的研究、開發(fā)、監(jiān)管和商業(yè)里程碑付款等。

2021年11月11日，Adaptimmune在2021年結締組織腫瘤學會（CTOS）年會上宣布，其TCR-T細胞療法afami-cel在治療晚期滑膜肉瘤或黏液樣圓細胞型脂肪肉瘤（MRCLS）的關鍵性SPEARHEAD-1試驗（II期）中獲得積極結果。這些數(shù)據(jù)將被用于支持afami-cel明年的生物制品許可申請（BLA）的遞交。

9.Sonoma Biotherapeutics

核心技術：Treg細胞療法

2021動向：2.65億美元B輪融資

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總部位于南圣弗朗西斯科和西雅圖的Sonoma Biotherapeutics專注于Treg細胞療法的開發(fā)。自2019年成立以來，該公司已籌集了超過3.35億美元。

Sonoma的創(chuàng)始團隊在免疫耐受和Treg生物學領域享譽世界。其中Jeff Bluestone博士和Qizhi Tang博士開創(chuàng)了自身免疫性疾病和器官移植中的過繼性Treg細胞療法。Bluestone還因發(fā)現(xiàn)新一代癌癥免疫療法CTLA-4靶點而聞名。Alexander Rudensky博士和首席科學官Fred Ramsdell則共同發(fā)現(xiàn)了Treg發(fā)育和發(fā)揮功能的關鍵轉錄因子——FOXP3。

2021年8月4日， Sonoma宣布完成2.65億美元的超額認購B輪融資，收益將用于推動其Treg治療平臺和新型效應T細胞（Teff）調(diào)節(jié)生物制劑進入臨床，以治療多種嚴重自身免疫和炎癥性疾病，并進一步投資和擴大制造業(yè)務，以支持初始臨床研究的產(chǎn)品供應。該融資也是2021年細胞療法領域融資TOP2。

10.Carisma Therapeutics

核心技術：CAR-巨噬細胞（CAR-M）

2021動向：完成其CAR-M療法CT-0508首例患者給藥

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總部位于賓夕法尼亞州費城的臨床階段生物制藥公司CARISMA Therapeutics孵化自賓夕法尼亞大學，致力于開發(fā)工程化巨噬細胞的分化和專有細胞治療平臺，這些細胞在先天性和適應性免疫應答中起著關鍵作用。

公司的創(chuàng)始團隊包括CAR-T細胞領域的知名專家，賓大Perelman醫(yī)學院細胞免疫療法中心血液腫瘤學教授Saar Gill和Michael Klichinsky博士。該公司的技術平臺主要建立在Klichinsky博士的論文上，Gill和Carl June是該研究的指導教授。

2021年3月18日，CARISMA宣布已在I期多中心臨床試驗（NCT04660929）中完成其CAR-M療法CT-0508首例患者給藥。CT-0508是一種HER2靶向的CAR-M療法。這項臨床試驗代表了基因治療發(fā)展的一個關鍵里程碑，因為這是首次將CAR-M療法用于人體研究。

巨噬細胞根據(jù)來源不同、分化不同與腫瘤的關系復雜。腫瘤相關巨噬細胞更多是與腫瘤增長相關，而有些巨噬細胞具有腫瘤殺傷活性。CT-0508在體外轉染識別HER2的抗體、并控制在誘導炎癥的M1表型，與腫瘤HER2結合后會激活CAR-M、釋放激活細胞因子，令腫瘤微環(huán)境由冷變熱。CT-0508臨床前研究中顯示，不僅對HER2陽性腫瘤有效，而且對HER2陰性的腫瘤也有殺傷作用，功能上類似原位腫瘤疫苗。

2022年1月10日，Moderna與Carisma共同宣布，雙方達成一項合作協(xié)議，將結合 Carisma 的工程巨噬細胞技術與 Moderna 的 mRNA 和脂質(zhì)納米顆粒（LNP）技術來開發(fā)體內(nèi) CAR-M 療法，專注于癌癥免疫治療。根據(jù)協(xié)議，Carisma 將獲得 4500 萬美元的預付款和 Moderna 價值 3500 萬美元的投資，也將有資格獲得開發(fā)、監(jiān)管和商業(yè)里程碑付款。Carisma 將負責藥物發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化，Moderna 將負責合作產(chǎn)生的任何臨床開發(fā)和商業(yè)化。