JPM 2022期間有哪些熱詞？

2022年JPM大會在上周順利落下帷幕。在這一周里，大量生物醫(yī)藥和生物技術(shù)公司都介紹了各自的進(jìn)展，以及未來的前進(jìn)方向。通過對這些新聞的整理，我們不難看出其中所展現(xiàn)出的明顯趨勢。在今天這篇文章里，我們也一道來了解這些代表產(chǎn)業(yè)未來風(fēng)向的關(guān)鍵詞。

關(guān)鍵詞一：基因編輯進(jìn)入關(guān)鍵階段

基因編輯在2021年創(chuàng)造了不少新聞，譬如去年6月，Intellia與再生元公司公布了體內(nèi)CRISPR基因編輯的首個臨床試驗(yàn)結(jié)果，宣告這一創(chuàng)新技術(shù)正逐漸走向成熟。JPM 2022期間，Intellia則進(jìn)一步更新了這款名為NTLA-2001的基因編輯療法的研發(fā)計(jì)劃。

NTLA-2001用于治療轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR）。這是一種由于TTR基因突變導(dǎo)致的罕見疾病。通常情況下，健康的TTR蛋白能在血液中攜帶甲狀腺激素和維生素A。然而在基因突變的影響下，這種蛋白的折疊會發(fā)生錯誤，在體內(nèi)積累，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、以及其它器官的一系列疾病。最初，這款療法在伴有多發(fā)性神經(jīng)病的ATTR患者中進(jìn)行治療。而根據(jù)Intellia的最新計(jì)劃，該公司擬擴(kuò)大患者群體，將伴有心肌病的患者納入已有的早期臨床試驗(yàn)。依照先前的設(shè)計(jì)，該公司原本計(jì)劃開展一項(xiàng)獨(dú)立的試驗(yàn)，來針對這一不同的患者群體。而隨著臨床試驗(yàn)計(jì)劃的變更，NTLA-2001也有望更快在臨床上得到驗(yàn)證。

Editas Medicine在去年也公布了其體內(nèi)基因編輯療法EDIT-101的初步概念驗(yàn)證性數(shù)據(jù)。然而在9月的新聞稿中只介紹了6名患者結(jié)果。因此總體上看，該療法的臨床數(shù)據(jù)還相對較少。由于該公司計(jì)劃在今年公布治療至少6個月時的數(shù)據(jù)，因此我們有望在晚些時候看到更多進(jìn)展。

業(yè)內(nèi)媒體Fierce Biotech指出，在臨床設(shè)計(jì)上，如果要為EDIT-101的注冊做準(zhǔn)備，可能要做一些比較創(chuàng)新的改動。這是因?yàn)镋DIT-101治療的是一類先天性黑蒙（LCA）。這是一類遺傳性視網(wǎng)膜退化疾病，會導(dǎo)致顯著視力喪失，以至于完全失明。而目前評估視力改善程度的經(jīng)典方法，是看患者能否看清字。該公司的執(zhí)行副總裁兼首席醫(yī)學(xué)官Lisa Michaels博士指出，當(dāng)下的標(biāo)準(zhǔn)可能不適用于評估這款創(chuàng)新療法。因此在關(guān)鍵注冊性的臨床試驗(yàn)中，該公司可能還需要對臨床終點(diǎn)進(jìn)行設(shè)計(jì)。

這兩家已經(jīng)取得初步結(jié)果的公司之外，大型藥企也在基因編輯方面做著布局。輝瑞與致力于開發(fā)堿基編輯技術(shù)的Beam Therapeutics達(dá)成合作，聯(lián)合開發(fā)基于體內(nèi)堿基編輯的創(chuàng)新療法，用于治療肝臟、肌肉和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的罕見遺傳病；拜耳也與Mammoth Biosciences公司達(dá)成合作，利用其超小型的創(chuàng)新Cas酶（包括Cas14和Cas?），開發(fā)創(chuàng)新體內(nèi)基因編輯療法。毫無疑問，基因編輯療法將會是產(chǎn)業(yè)未來的一個關(guān)注焦點(diǎn)。

關(guān)鍵詞二：細(xì)胞療法百花齊放

幾年前，當(dāng)我們在談?wù)摷?xì)胞療法時，所指的大多還只是CAR-T療法。而上周的多條產(chǎn)業(yè)進(jìn)展則向我們表明，細(xì)胞療法已經(jīng)進(jìn)入了百花齊放的新時代。

Vertex Pharmaceuticals與Semma Therapeutics聯(lián)合開發(fā)的胰島細(xì)胞療法VX-880在去年取得了初步的積極成果。作為一種來源于同種異體干細(xì)胞的全分化胰島細(xì)胞療法，它在一名1型糖尿病患者中使其恢復(fù)胰島素生產(chǎn)，并且將每天胰島素使用量減少91%。這也是首次有試驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)此類細(xì)胞療法可顯著恢復(fù)1型糖尿病患者的胰島細(xì)胞功能。2022年，該公司計(jì)劃完成更多患者的給藥。

百時美施貴寶（BMS）同樣也在開發(fā)由干細(xì)胞分化形成的同種異體細(xì)胞療法。JPM期間，該公司與Century Therapeutics公司達(dá)成研發(fā)合作，開發(fā)針對血液癌癥和/或?qū)嶓w腫瘤的自然殺傷細(xì)胞療法和T細(xì)胞療法。

Moderna與Carisma Therapeutics公司達(dá)成研發(fā)合作，將共同發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和推廣在體內(nèi)生成的嵌合抗原受體巨噬細(xì)胞（CAR-M）療法。這一合作將結(jié)合Carisma公司的工程化巨噬細(xì)胞技術(shù)，和Moderna公司在mRNA和LNP技術(shù)上的專長，直接將編碼嵌合抗原受體的mRNA遞送到單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中，為患者提供一種即用型個體化細(xì)胞療法。

武田（Takeda）也繼續(xù)布局γδ T細(xì)胞療法。繼去年10月宣布收購GammaDelta公司，獲得其γδ T細(xì)胞療法平臺后，武田又宣布收購Adaptate Biotherapeutics公司，獲得該公司基于抗體的γδ T結(jié)合器項(xiàng)目。這些在研療法可以調(diào)節(jié)不同Vδ1型γδ T細(xì)胞的功能，它們的設(shè)計(jì)能夠讓這些結(jié)合器在腫瘤所在位點(diǎn)特異性調(diào)節(jié)γδ T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，而避免對健康細(xì)胞造成傷害。

CAR-T療法也正在走向新的創(chuàng)新。由bluebird bio公司分離出的2seventy bio是一家專注于腫瘤學(xué)的生物技術(shù)公司，其在研療法bbT369是一款靶向CD79α和CD20的雙特異性CAR-T療法，并且通過基因編輯去除了負(fù)向調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能的CBLB基因，有可能提高T細(xì)胞的擴(kuò)增，維持T細(xì)胞激活的強(qiáng)度。這款創(chuàng)新CAR-T療法已經(jīng)進(jìn)入臨床開發(fā)階段，治療B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤。該公司的在研療法SC-DARIC33可以通過FDA批準(zhǔn)的小分子藥物調(diào)控CAR-T細(xì)胞的活性，從而在治療急性髓系白血病的同時降低髓系細(xì)胞發(fā)育不全的風(fēng)險(xiǎn)。

關(guān)鍵詞三：人工智能與新藥發(fā)現(xiàn)

在第十屆藥明康德全球論壇上，多位嘉賓就提到人工智能和機(jī)器學(xué)習(xí)如何與傳統(tǒng)生物學(xué)進(jìn)行結(jié)合，在生物醫(yī)藥領(lǐng)域帶來變革。而在JPM大會期間，多家公司都宣布了人工智能方面的合作，用于新藥發(fā)現(xiàn)。這也進(jìn)一步印證了這一技術(shù)的未來潛力。

輝瑞公司與PostEra擴(kuò)大現(xiàn)有的戰(zhàn)略合作，將建立一個人工智能實(shí)驗(yàn)室，共同推進(jìn)多個藥物發(fā)現(xiàn)計(jì)劃。這個實(shí)驗(yàn)室將基于輝瑞提供的數(shù)據(jù)，結(jié)合PostEra的專長，設(shè)計(jì)藥物化學(xué)新型機(jī)器學(xué)習(xí)算法——其機(jī)器學(xué)習(xí)平臺能優(yōu)化整個分子設(shè)計(jì)過程，并且在預(yù)測有機(jī)反應(yīng)結(jié)果方面有很高的準(zhǔn)確率，也能設(shè)計(jì)出新的合成途徑來應(yīng)對具有挑戰(zhàn)性的分子。該合作的最初重點(diǎn)是腫瘤學(xué)和抗新冠病毒治療藥物。

阿斯利康（AstraZeneca）在2019年就已和BenevolentAI達(dá)成人工智能開發(fā)新藥的研發(fā)協(xié)議。BenevolentAI是人工智能領(lǐng)域的一家知名公司，其技術(shù)整合了傳統(tǒng)生物學(xué)技術(shù)和創(chuàng)新人工智能技術(shù)，從不同來源分析大量科學(xué)數(shù)據(jù)，從而更好地理解復(fù)雜疾病背后的生物學(xué)，發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新藥物靶點(diǎn)。過去幾年，這兩家公司的合作已經(jīng)在發(fā)現(xiàn)了兩個創(chuàng)新靶點(diǎn)，并已納入到阿斯利康的研發(fā)管線。JPM大會期間，這兩家公司則擴(kuò)大合作，新增系統(tǒng)性紅斑狼瘡和心力衰竭兩大疾病方向。

復(fù)星醫(yī)藥也同樣在上周和Insilico Medicine達(dá)成合作協(xié)議，在全球范圍內(nèi)共同推進(jìn)多個靶點(diǎn)的人工智能藥物研發(fā)。其新聞稿指出，Insilico Medicine先前已通過一系列工作，“證明人工智能可以發(fā)現(xiàn)全新靶點(diǎn)”，也可以“在創(chuàng)紀(jì)錄的時間內(nèi)生成臨床試驗(yàn)階段的新分子”。該合作則有望將其人工智能平臺的藥物研發(fā)提升到全新水平，造福全球病患。而人機(jī)合作，也“正在成為精準(zhǔn)藥物研發(fā)的新常態(tài)”。

關(guān)鍵詞四：新分子類型未來可期

近些年，在傳統(tǒng)小分子、抗體療法之外涌現(xiàn)的創(chuàng)新分子類型，成為了行業(yè)關(guān)注的熱點(diǎn)，也為許多疾病帶來了全新的治療希望。同樣，在JPM大會期間，又一些新分子療法進(jìn)入了人們的視野。

Gritstone bio的新抗原癌癥疫苗GRANITE是一種個體化的免疫療法，使用腺病毒載體進(jìn)行致敏，輔以自我擴(kuò)增的mRNA載體來遞送個體化的新抗原。該公司宣布這款新抗原癌癥疫苗與免疫檢查點(diǎn)抑制劑組成的聯(lián)合療法已完成患首例者注冊——對于基因突變負(fù)荷（tumor mutation burden）較低的腫瘤，癌癥免疫療法的效果有時并不理想。當(dāng)新抗原癌癥疫苗刺激免疫系統(tǒng)后，有望促進(jìn)CD8陽性T細(xì)胞的產(chǎn)生，從而增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效。

輝瑞與Dren Bio公司達(dá)成了雙特異性抗體的合作。后者的雙特異性抗體技術(shù)平臺專注靶向髓系細(xì)胞，而此類細(xì)胞中的一些存在于腫瘤微環(huán)境中，可能抑制免疫系統(tǒng)，比如腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）。這些雙特異性抗體可以改變TAM的免疫抑制特性，讓它們與樹突狀細(xì)胞一起誘導(dǎo)產(chǎn)生靶向吞噬、抗原呈遞、以及后續(xù)的T細(xì)胞激活。

安進(jìn)（Amgen）和Arrakis Therapeutics的合作則專注于一類特殊的小分子藥物。與傳統(tǒng)上靶向蛋白質(zhì)的小分子藥物不同，此類小分子藥物靶向的是致病的RNA。它能誘導(dǎo)致病RNA接近核酸酶，使其被降解，從而治療疾病。在人類基因組中有兩萬多條基因，而目前針對蛋白的藥物只針對少數(shù)幾類蛋白（比如受體蛋白）。如果能另辟蹊徑，轉(zhuǎn)而用小分子針對細(xì)胞內(nèi)的RNA轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物，就能開辟出一片全新的天地。

從基因編輯到細(xì)胞療法，從人工智能到新分子類型。在10年前，即便是產(chǎn)業(yè)最富經(jīng)驗(yàn)的研發(fā)人員，恐怕也很難想象這些創(chuàng)新技術(shù)能在今日成為可能。展望未來10年，它們能否像癌癥免疫療法那般，給全球病患帶來深遠(yuǎn)的影響，在無藥可治的疾病名單上劃去一個個名字？讓我們一道拭目以待。

參考資料：

[1] 《藥明康德》公眾號JPM期間報(bào)道

[2] 文中各公司官方新聞稿

[3] Topic: JPM 2022, Retrieved January 17, 2022, from https://www.fiercebiotech.com/topic/jpm-2022

原標(biāo)題：JPM 2022期間的四個熱詞