卡瑞利珠單抗輔助治療高危局晚期鼻咽癌Ⅲ期研究榮登《JAMA》主刊

DIPPER研究是一項(xiàng)評(píng)估卡瑞利珠單抗輔助治療高危局部晚期鼻咽癌的開放標(biāo)簽、隨機(jī)、對(duì)照、Ⅲ期臨床研究，由中山大學(xué)腫瘤防治中心馬駿院士、孫穎教授團(tuán)隊(duì)牽頭開展。繼2024年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)中以口頭報(bào)告的形式(摘要號(hào)：LBA 6000)公布了研究結(jié)果后^[1]，近日全文發(fā)表于《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》(JAMA，IF：63.1)主刊^[2]。

該研究證明^[2]，相較對(duì)照組，卡瑞利珠單抗輔助治療可以顯著改善高危局部晚期鼻咽癌患者的無(wú)事件生存期，達(dá)到了預(yù)設(shè)的研究終點(diǎn)。相比對(duì)照組，卡瑞利珠單抗在局晚期鼻咽癌輔助治療中不僅大幅降低復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，還具備良好的安全性和耐受性，提高了患者生存質(zhì)量，為局部晚期鼻咽癌患者的治療帶來新的選擇和希望。DIPPER研究成為首個(gè)證實(shí)PD-1單抗輔助治療可顯著提高高危局晚期鼻咽癌患者無(wú)事件生存率的III期臨床研究。

DIPPER研究全文發(fā)表于《JAMA》主刊

01 局晚期鼻咽癌治療需求亟待滿足

鼻咽癌是一種來源于鼻咽黏膜上皮的惡性腫瘤，具有顯著地域高發(fā)特征，好發(fā)于我國(guó)南方及東南亞國(guó)家，中國(guó)新發(fā)病例約占全球新發(fā)病例的50%[3]。由于鼻咽癌早期癥狀不典型，大部分患者就診時(shí)疾病已發(fā)展至局晚期。局晚期鼻咽癌(Ⅲ-ⅣA期)患者因腫瘤侵襲范圍廣、易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，盡管采用了誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期放化療這一強(qiáng)化治療方法，仍有20%-30%患者面臨復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)^[4-6]。目前，雖然同步放化療(CCRT)聯(lián)合誘導(dǎo)化療是主流方案，但化療毒性高、患者耐受性差，亟需更安全有效的治療策略。

近年來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑(如PD-1單抗)在鼻咽癌治療中展現(xiàn)出巨大潛力。CAPTAIN研究[7]證實(shí)，卡瑞利珠單抗單藥用于二線化療失敗的鼻咽癌晚期患者，客觀緩解率(ORR)達(dá)28.2%，中位總生存期(OS)達(dá)到17.4個(gè)月，且安全性良好。CAPTAIN-1st研究^[8]顯示，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療一線治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移鼻咽癌，ORR達(dá)88.1%，中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)達(dá)到10.8個(gè)月，較傳統(tǒng)方案提升近4個(gè)月，降低了疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)49%，OS呈現(xiàn)顯著獲益趨勢(shì)，為晚期鼻咽癌患者點(diǎn)亮生命曙光。

綜上，卡瑞利珠單抗在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的治療中可以帶來顯著療效，同時(shí)毒副作用可控。因此，在局晚期鼻咽癌患者中，卡瑞利珠單抗的使用時(shí)機(jī)和療程，以及療效和安全性均值得進(jìn)一步探索。

02 DIPPER研究為局晚期鼻咽癌治療帶來新曙光

DIPPER研究[1,2]是一項(xiàng)開放標(biāo)簽的隨機(jī)、對(duì)照、Ⅲ期臨床研究。研究入組局部晚期的鼻咽癌患者(T4N1M0、T1-4N2-3M0，AJCC V8)，在接受3個(gè)周期GP誘導(dǎo)化療(吉西他濱：1000mg/m²，D1，8，Q3W；順鉑：80mg/m2 D1，Q3W)序貫根治性同步放化療(IMRT，66.96Gy，33f；順鉑100mg/m2；Q3W，2周期)之后，按照1:1的比例隨機(jī)，試驗(yàn)組接受卡瑞利珠單抗(200mg，D1，Q3W)單藥治療共12個(gè)周期，對(duì)照組則進(jìn)入隨訪觀察。研究的主要終點(diǎn)為無(wú)事件生存(EFS)，次要研究終點(diǎn)包括無(wú)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存(DMFS)、無(wú)區(qū)域復(fù)發(fā)生存(LRRFS)、總生存(OS)、患者報(bào)告結(jié)局(PRO)和安全性。

圖1. DIPPER研究設(shè)計(jì)

研究在國(guó)內(nèi)11家中心開展，共入組患者450例，其中試驗(yàn)組226例，對(duì)照組224例。臨床Ⅲ期患者139例，ⅣA期患者311例，兩組間基線狀況基本平衡。

1研究達(dá)到主要終點(diǎn)，卡瑞利珠單抗顯著改善患者EFS

中位隨訪時(shí)間為39個(gè)月，相較對(duì)照組，輔助階段使用卡瑞利珠單抗可以顯著改善患者的EFS(HR=0.56；95% CI：0.36-0.89；P=0.01)，達(dá)到了主要研究終點(diǎn)。卡瑞利珠單抗組3年EFS率為86.9%，對(duì)照組3年EFS率為77.3%(圖2)。

2卡瑞利珠單抗較對(duì)照組明顯提高患者DMFS和LRRFS

次要研究終點(diǎn)中，兩組DMFS具有明顯差異(HR=0.54；95% CI：0.30-0.97；P=0.04)(圖2)，卡瑞利珠單抗組和對(duì)照組3年DMFS率分別為92.4%和84.5%。兩組LRRFS也同樣具有明顯差異，卡瑞利珠單抗組和對(duì)照組3年LRRFS率分別為92.8%和87.0%(HR=0.53；95% CI：0.28-0.99；P=0.046)(圖3)。

圖2. 疾病復(fù)發(fā)或死亡率(左)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或死亡率(右)

圖3. 局部復(fù)發(fā)或死亡率(左)與死亡率(右)

至數(shù)據(jù)截止日期，試驗(yàn)組和對(duì)照組3年OS率分別為96.4%和92.9%，兩組間生存曲線雖然有一定程度分開的趨勢(shì)(HR=0.80；95% CI：0.35-1.82；P=0.59)，但整體OS數(shù)據(jù)暫不成熟，需要進(jìn)一步隨訪。

3卡瑞利珠單抗安全可控，持續(xù)用藥無(wú)生活質(zhì)量差異

安全性方面，卡瑞利珠單抗組整體可控。

EORTC QLQ C30量表整體健康狀況和生活質(zhì)量評(píng)分報(bào)告分析顯示，在基線特征基本平衡的前提下，兩組患者在同步放化療結(jié)束之后總體健康狀況均得到逐漸改善，并在第24個(gè)月和第36個(gè)月達(dá)到具有臨床意義的水平。在3年的隨訪時(shí)間里，相比較對(duì)照組，試驗(yàn)組使用12個(gè)周期的卡瑞利珠單抗并沒有顯著影響患者的生活質(zhì)量。

03總結(jié)與展望

DIPPER研究是首個(gè)證實(shí)PD-1單抗輔助治療可顯著提高高危局晚期鼻咽癌患者無(wú)事件生存率的III期臨床研究，首次證實(shí)了免疫療法運(yùn)用于輔助階段的價(jià)值，有望改變臨床治療實(shí)踐，使得“CCRT后免疫輔助治療”成為新的標(biāo)準(zhǔn)治療。

卡瑞利珠單抗（商品名：艾瑞卡^?）是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的一款人源化PD-1單克隆抗體，于2019年5月獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市?？ㄈ鹄閱慰箤?duì)PD-1具有高親和力，在多種實(shí)體瘤治療研究中可顯著延長(zhǎng)患者總生存期^[9-11]，目前已在中國(guó)獲批9個(gè)適應(yīng)癥，涵蓋肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌以及淋巴瘤五大瘤種，為獲批適應(yīng)癥和覆蓋瘤種數(shù)量領(lǐng)先的國(guó)產(chǎn)PD-1產(chǎn)品。

此次DIPPER研究的結(jié)果，再次彰顯卡瑞利珠單抗作為中國(guó)創(chuàng)新藥在實(shí)體瘤領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)力。展望未來，隨著研究的深入，免疫治療在局晚期鼻咽癌治療中的應(yīng)用將更加精準(zhǔn)和高效。進(jìn)一步探索免疫治療在放化療綜合治療中的最佳時(shí)機(jī)和療程，以及識(shí)別與預(yù)測(cè)患者對(duì)免疫治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物，將是未來的研究重點(diǎn)。這些探索有望為鼻咽癌患者帶來更優(yōu)的治療策略，提升患者的生存質(zhì)量。

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