恒瑞創新藥硫酸艾瑪昔替尼片獲批類風濕關節炎新適應癥

近日，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司收到國家藥品監督管理局簽發的《藥品注冊證書》，批準公司1類創新藥、我國首個自主研發的高選擇性JAK1抑制劑硫酸艾瑪昔替尼片（商品名：艾速達?）新增適應癥，用于對一種或多種TNF抑制劑療效不佳或不耐受的中重度活動性類風濕關節炎成人患者。這有助于推動我國類風濕關節炎（RA）治療從“廣泛抑制”向“精準調控”進化，為眾多RA患者提供了靶向治療新選擇。

據悉，RA是一種以侵蝕性關節炎為主要臨床表現的自身免疫疾病，也是一種高致殘性疾病，是造成我國人群殘疾的重要原因之一，且隨著病程延長，RA患者的殘疾率會不斷上升¹。流行病學調查顯示，RA的全球發病率為0.5%~1%，我國大陸地區發病率為0.42%，據此估測，我國目前有RA患者超過500萬人¹。目前，RA的治療藥物主要為改善病情抗風濕藥物（DMARDs），包括傳統合成DMARDs（csDMARDs）、生物DMARDs（bDMARDs）或靶向合成DMARDs（tsDMARDs）。csDMARDs如甲氨蝶呤、來氟米特、柳氮磺吡啶等藥物的起效時間較長，通常需聯合使用3個月及以上才有顯著療效，且無法阻斷影像學進展²。bDMARDs如TNF-α抑制劑、IL-6抑制劑等治療成本高昂、且為針劑注射使用，可能會限制大多數患者使用，長期使用還會導致嚴重感染和增加結核病的發病風險^3,4。tsDMARDs如JAK抑制劑雖已被隨機、安慰劑對照試驗證實治療RA具有良好療效和安全性，但值得注意的是，泛靶點JAK抑制劑因靶點選擇性不足，常見的不良反應包括感染頻率增加（通常是帶狀皰疹）、血膽固醇水平升高、胃腸道副作用等⁵。因此，臨床亟需快速強效、安全便捷、精準靶向的創新藥物。

艾瑪昔替尼是一種高選擇性的JAK1抑制劑，得益于其新穎的藥效團設計與結構優化，保障了其高親和力和高選擇。且艾瑪昔替尼的基團代謝穩定，保持了良好的藥代吸收。此外，相較于泛JAK抑制劑，艾瑪昔替尼對JAK2及JAK3的抑制活性顯著更低，從而最大限度減少貧血、血小板減少等造血系統不良反應，提高治療的安全性⁶。

此次獲批RA適應癥是基于一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究（SHR0302-301研究）。研究結果顯示⁷：硫酸艾瑪昔替尼片在臨床試驗中表現出了良好的有效性和安全性。此外，硫酸艾瑪昔替尼片每日一次，使用便捷，有助于提高患者治療依從性。

日前，硫酸艾瑪昔替尼片已經獲批用于治療活動性強直性脊柱炎，還有特應性皮炎和斑禿2項適應癥的上市申請均已獲得國家藥監局受理。2018年，公司將JAK1抑制劑硫酸艾瑪昔替尼（SHR0302）許可給美國Arcutis公司，讓創新藥品惠及全球患者。

關于SHR0302-301研究

SHR0302-301研究共納入566例中至重度活動性RA患者，隨機按1:1:1分成艾瑪昔替尼8mg組、4mg組和安慰劑組，前24周為核心治療期，后28周為延長治療期。該研究結果發表于風濕病學頂刊《Annals Of The Rheumatic Diseases》⁷（ARD，IF=20.3）。研究結果顯示：

患者應答率長期顯著提高

艾瑪昔替尼治療RA，從第2周開始，ACR20/50/70患者比例持續均持續高于安慰劑組；第24周，與安慰劑組（40.4%）相比，艾瑪昔替尼 4 mg組（70.4%）和 8 mg組（75.1%）ACR20顯著提高，明顯改善RA患者癥狀和體征。艾瑪昔替尼治療24周ACR50/ACR70應答率分別為46.0%、22.2%；ACR50/ACR70應答率持續提升至52周為56.7%、36.9%（圖1）。

NRI：無應答填補法分析

圖1 艾瑪昔替尼組與安慰劑組ACR20/50/70應答情況

艾瑪昔替尼顯著改善患者疾病活動度

艾瑪昔替尼治療2周，可明顯改善CDAI和SDAI。與安慰劑相比，SHR0302 4mg和8mg在第2周就顯著改善患者CDAI和SDAI，且8mg組改善更好，持續改善至52周（圖2）。

CDAI：臨床疾病活動指數。由28個腫脹關節計數、28個壓痛關節計數、醫生對疾病的整體評估和患者對疾病的整體評估計算得出

SDAI：簡化疾病活動指數。由28個腫脹關節計數、28個壓痛關節計數、醫生對疾病的整體評估、患者對疾病的整體評估和C-反應蛋白計算得出

圖2 艾瑪昔替尼組與安慰劑組CDAI和SDAI變化情況

接受艾瑪昔替尼治療后，疾病緩解和低疾病活動的患者比例顯著增加，且持續至52周，8mg組DAS28-CRP＜2.6患者比例為50.3%， DAS28-CRP≤3.2患者比例為70.2%（圖3）。

NRI：無應答填補法分析

圖3 艾瑪昔替尼組與安慰劑組DAS28-CRP患者比例情況

艾瑪昔替尼顯著改善影像學

在影像學改善方面，根據OMERACT-RAMRIS評分，艾瑪昔替尼8 mg組在骨髓水腫和滑膜炎、艾瑪昔替尼4 mg組在滑膜炎較安慰劑有明顯改善（ANCOVA模型分析，P均<0.05，圖4）。

*與安慰劑比較，p＜0.05

圖4 艾瑪昔替尼組與安慰劑組OMERACT-RAMRIS評分較基線變化情況

艾瑪昔替尼顯著提升患者生活質量

24周時，艾瑪昔替尼4mg和8mg均能顯著縮短晨僵時間（-41.39 min和-40.76 min），顯著高于安慰劑組（-24,96 min）；晨僵嚴重程度也顯著減輕（-23.27和-26.60），明顯優于安慰劑組（-11.45）；隨著治療時間延長，晨僵時間和嚴重程度均持續改善至52周（圖5）。

基于視覺模擬評分（VAS）受試者對晨僵嚴重程度的評估

MMRM：基于重復測量混合效應模型

圖5 艾瑪昔替尼組與安慰劑組晨僵時間與嚴重程度較基線變化情況

在改善生活質量方面，與安慰劑相比，艾瑪昔替尼4mg和8mg均能顯著改善患者HAQ-DI評分（較基線改變分別為-0.45和-0.51，顯著優于安慰劑的-0.21），顯著提高患者生活質量，且8mg組改善更好；此外，艾瑪昔替尼 4mg和8mg均能顯著改善患者的生理、心理評分以及生活質量，同樣8mg組改善更好（圖6）。

*與安慰劑相比，p＜0.0001；#與安慰劑比較p=0.003

HAQ-DI=健康評估問卷殘疾指數；

SF-36評分數值變化越高，代表受試者獲益越多；HAQ-DI數值變化越低，代表受試者獲益越多

圖6 艾瑪昔替尼組與安慰劑組HAD-DI和SF-36評分改善情況

安全性良好

安全性方面，硫酸艾瑪昔替尼片表現出在RA患者中良好的安全性和耐受性。在安慰劑對照期（0-24周），硫酸艾瑪昔替尼片4mg/8mg組未觀察到新的安全性信號。

參考文獻：

1.國家皮膚與免疫疾病臨床醫學研究中心（北京協和醫院）,中國醫師協會風濕免疫專科醫師分會,中國康復醫學會風濕免疫病康復專業委員會,等. 2024中國類風濕關節炎診療指南[J]. 中華內科雜志,2024,63(11):1059-1077.

2.謝晨棲,賈萍,胡蘭. 類風濕關節炎發病機制及藥物治療的研究進展[J]. 中國現代醫生,2024,62(20):145-148.

3.Littlejohn EA, Monrad SU. Early Diagnosis and Treatment of Rheumatoid Arthritis[J]. Prim Care. 2018 Jun;45(2):237-255.

4.王億童,潘曉陽,劉江濤,等. 類風濕關節炎治療研究進展[J]. 中國當代醫藥,2023,30(4):20-24,29.

5. Lin YJ, et al. Update on the Pathomechanism, Diagnosis, and Treatment Options for Rheumatoid Arthritis[J]. Cells. 2020 Apr 3;9(4):880.

6. 2024 EULAR poster: https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2024-eular.1981.

7. Liu J, Jiang Y, Zeng X, et al. Ivarmacitinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with moderate-to-severe active rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic DMARDs: results from a phase III randomised clinical trial. Ann Rheum Dis. 2024 Nov 27:ard-2024-226385.