生物治療國重實驗室余雅梅/陳強團隊在Molecular Cell發文 揭秘“海力布”系統流產小體的抗噬菌體機制

從簡單的單細胞原核生物到復雜生命體人類，生物在進化過程中發展出多種免疫應答機制以應對病毒感染。2月25日，我院生物治療全國重點實驗室余雅梅/陳強團隊在Molecular Cell（IF: 14.5）在線發表了題為“DUF4297 and HerA form abortosome to mediate bacterial immunity against phage infection”的論文（圖1）。該研究詳細闡述了一種新型細菌防御系統通過耦合核酸酶和ATP酶活性，高效率降解核酸來抵御噬菌體侵襲的分子機制。

圖1

該防御系統包含兩個組分：DUF4297和HerA。DUF4297含有Cap4核酸酶結構域，具備降解核酸的功能；HerA蛋白屬于RecA家族的ATP酶，具備水解ATP的功能。研究團隊發現，DUF4297和HerA的表達可以被噬菌體入侵激活，繼而無差別地降解噬菌體和細菌的基因組核酸，通過“自殺”的方式，在噬菌體復制周期完成之前，使被感染的細胞死亡，從而阻止噬菌體傳播感染細菌群體的其他細胞，這種防御機制被稱為“流產感染”（abortive infection）。獵人海力布是中國民間故事中的人物，他犧牲自己變成石頭，從災難中拯救了村民。基于該細菌防御系統“犧牲小我，成全大我”的抗噬菌體機制，研究團隊將這種防御系統命名為“海力布”。

研究團隊通過冷凍電鏡（Cryo-EM）技術研究發現，12個DUF4297分子和6個HerA分子組裝成了一個巨大的復合物。有趣的是，該復合物的組裝方式與動物免疫系統的凋亡小體（apoptosome）、炎癥小體（inflammasome）以及植物的抗性小體（resistosome）非常類似（圖2）。結合“海力布”系統抵抗噬菌體的分子機制及其蛋白質構象，研究團隊將該復合物命名為流產小體（abortosome）。流產小體誘導的細胞死亡，類似于真核生物的“程序性細胞死亡”過程，這一研究為從進化角度理解高等生命的免疫應答提供了新的線索。

圖2. 流產小體、凋亡小體、炎癥小體、以及植物的抗性小體的結構比較

研究團隊通過冷凍電鏡捕捉到“海力布”流產小體在裝載、運輸、降解DNA的不同狀態。基于結構分析與功能數據，研究團隊提出了“海力布”流產小體高效降解DNA的分子機制 （圖3）。DNA底物通過電荷吸引裝載在HerA六聚體底部，HerA通過水解ATP提供能量，將DNA底物運輸到頂部的DUF4297十二聚體，由聚集在一起的Cap4核酸酶結構域進行降解。研究者形象地將此機制稱為“絞肉機”模型。

圖3. “海力布”流產小體降解DNA的分子機制

綜上所述，該研究團隊發現，噬菌體的入侵會激活“海力布”流產小體蛋白的表達，流產小體通過ATP酶和核酸酶的協同作用，可以高效降解基因組DNA，從而引發流產感染，發揮免疫功能。該研究揭示了“海力布”流產小體抵抗噬菌體感染的詳細分子機制，為細菌的抗噬菌體機制提供了一個范例，同時也為從進化角度理解原核生物與真核生物的免疫機制提供了有益的參考。

這篇論文是余雅梅/陳強團隊2023年發表的“哪吒”系統的姊妹篇。我院泌尿外科博士后唐冬梅、生物治療全國重點實驗室博士研究生劉亭為本文共同第一作者，余雅梅副研究員、陳強研究員為本文共同通訊作者，我院為該成果唯一完成單位。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2024.12.010