卡瑞利珠單抗聯合放化療治療非小細胞肺癌腦轉移患者研究登上JTO

近日，由吳一龍教授、楊衿記教授牽頭的CTONG2003研究，即卡瑞利珠單抗聯合立體定向放療/全腦放療（SRT/WBRT）及化療用于既往未經系統治療的驅動基因陰性、合并腦轉移非小細胞肺癌（NSCLC）患者的多中心臨床研究在線發表于胸部腫瘤頂級期刊《Journal of Thoracic Oncology》（JTO，IF：21.1）^[1]。

CTONG2003研究是全球首個免疫聯合放療及化療應用于晚期驅動基因陰性NSCLC腦轉移患者的隨機對照研究。該研究初步結果表明[1]，卡瑞利珠單抗聯合化療和放療在未經治療的NSCLC腦轉移患者中顯示出令人鼓舞的療效和良好的安全性，為這一難治領域帶來了新曙光。

吳一龍教授領銜CTONG2003研究發布于《JTO》

01研究背景

腦轉移是晚期NSCLC患者常見的嚴重并發癥，約10%-20%的患者在確診時就已出現腦轉移，而在疾病進展過程中，腦轉移患者比例可高達20%-40%[2]。腦轉移患者不僅預后差，還導致生活質量的大幅下降[3]。傳統的化療對腦轉移的療效有限，迫切需要更有效的治療手段^[4]。

近年來，免疫檢查點抑制劑（ICIs）已成為無驅動基因突變的晚期NSCLC的一線治療基石^[5]，既往的回顧性研究和III期臨床試驗的事后分析顯示ICIs在NSCLC腦轉移患者中具有潛在的療效^[6,7]，但大多前瞻性試驗排除了有癥狀的腦轉移患者，導致缺乏這部分患者ICIs的治療數據。此外，放療一直是腦轉移的標準治療手段，但放療與ICIs的聯合用于NSCLC腦轉移人群前瞻性證據不足。

卡瑞利珠單抗是恒瑞醫藥自主研發的一種人源化IgG4單克隆抗體，CAP-BRAIN研究顯示了卡瑞利珠單抗聯合化療一線治療晚期非鱗狀NSCLC伴腦轉移患者有效性[8]。CTONG2003研究旨在評估卡瑞利珠單抗聯合化療聯合或不聯合顱內放療用于未經治療的晚期NSCLC伴腦轉移患者的療效和安全性。

02研究設計

CTONG2003是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究，研究納入影像學診斷的NSCLC腦轉移患者（腦部病灶≥3個或有1-2個腦部病灶但不適合手術治療或拒絕手術治療，顱內病灶≥5 mm），伴或不伴有神經系統癥狀，無EGFR/ALK突變，ECOG PS為0或1分。

參研中心共15家，2021年5月28日至2023年7月21日，共納入60例患者，其中32例分配至卡瑞利珠單抗組，28例分配至安慰劑組。入組患者接受卡瑞利珠單抗或安慰劑聯合鉑雙藥化療4-6個周期，隨后接受卡瑞利珠單抗或安慰劑聯合或不聯合培美曲塞的維持治療。

主要研究終點：研究者評估（依據RECIST 1.1標準）的顱內無進展生存期（iPFS）和無進展生存期（PFS），次要研究終點：顱內客觀緩解率（iORR）、客觀緩解率（ORR）、顱內緩解持續時間（iDoR）、緩解持續時間（DoR）、總生存期（OS）、安全性、認知功能及生活質量評估。

圖1. 研究設計

03研究結果

1療效

卡瑞利珠單抗組的中位iPFS為12.7個月（95% CI：7.1-25.3），安慰劑組為9.9個月（95% CI：6.3-14.6），風險比（HR）為0.45（95% CI：0.21-0.96）；卡瑞利珠單抗組的中位PFS為9.7個月（95% CI：6.6-14.0），安慰劑組為6.7個月（95% CI：4.1-8.6），HR為0.57（95% CI：0.29-1.11）。研究結果顯示卡瑞利珠單抗組在延緩顱內和全身疾病進展方面的均有優勢。

圖2. iPFS Kaplan-Meier曲線（A）和亞組分析森林圖（B）

圖3. PFS Kaplan-Meier曲線（A）和亞組分析森林圖（B）

亞組分析，在聯合顱內放療的患者中（n=44），卡瑞利珠單抗組的中位iPFS為19.1個月，安慰劑組為9.9個月（HR：0.42，95% CI：0.17-1.01）；中位PFS分別為11.2個月和6.7個月（HR：0.42，95% CI：0.19-0.94）。

在伴有神經系統癥狀的患者中（n=23），卡瑞利珠單抗組的中位iPFS未達到，安慰劑組為8.7個月（HR：0.27，95% CI：0.06-1.29）；中位PFS分別為11.1個月和6.9個月（HR：0.15，95% CI：0.03-0.75）。

次要療效終點iORR、ORR、iDoR和DoR，卡瑞利珠單抗組數值均優于安慰劑組。

表1. 顱內和全身腫瘤緩解和緩解持續時間

2安全性

分析兩組的治療相關不良事件（TRAEs）發生率相似。未觀察到與放療相關的嚴重不良事件，也未發現卡瑞利珠單抗與放療聯合使用會增加放療相關毒性。

3認知功能與生活質量

研究評估了患者的認知功能和生活質量，結果顯示兩組患者的認知功能均有所改善，特別是在言語記憶和學習能力方面，同時未觀察到生活質量評估的負面影響。這表明卡瑞利珠單抗聯合治療并未對患者的整體認知功能或生活質量產生不良影響。

04展望

CTONG2003研究的初步結果表明，卡瑞利珠單抗聯合化療和放療在未經治療的NSCLC腦轉移患者中顯示出顯著的療效和良好的安全性，為這一難治領域帶來了新的希望。未來的研究需要在更大的樣本量和更長的隨訪時間內驗證這些初步發現。此外，進一步的研究應探索放療的最佳時機和劑量，以及免疫治療的生物標志物，以便更好地指導臨床實踐。

參考文獻：

[1] Yang-Si Li, et al. First-Line Camrelizumab versus Placebo Plus Chemotherapy with or without Radiotherapy for Brain Metastases in Non-Small-Cell Lung Cancer: The CTONG 2003 Randomized Placebo-Controlled Trial. J Thorac Oncol. Articles in Press February 07, 20252.

[2] Nayan Lamba, Patrick Y Wen, Ayal A Aizer. Epidemiology of brain metastases and leptomeningeal disease. Neuro Oncol. 2021 Sep 1;23(9):1447-1456..

[3] Solange Peters, et al. The impact of brain metastasis on quality of life, resource utilization and survival in patients with non-small-cell lung cancer. Cancer Treat Rev. 2016 Apr:45:139-62.

[4] Stefan Zimmermann, Rafal Dziadziuszko, Solange Peters. Indications and limitations of chemotherapy and targeted agents in non-small cell lung cancer brain metastases. Cancer Treat Rev. 2014 Jul;40(6):716-22.

[5] Martin Reck, Jordi Remon, Matthew D Hellmann. First-Line Immunotherapy for Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2022 Feb 20;40(6):586-597.

[6] Steven F Powell, et al. Outcomes With Pembrolizumab Plus Platinum-Based Chemotherapy for Patients With NSCLC and Stable Brain Metastases: Pooled Analysis of KEYNOTE-021, -189, and -407. J Thorac Oncol. 2021 Nov;16(11):1883-1892.

[7] Ranjan Pathak, et al. Immunotherapy in Non-Small Cell Lung Cancer Patients with Brain Metastases: Clinical Challenges and Future Directions. Cancers (Basel). 2021 Jul 7;13(14):3407.

[8] Xue Hou, et al. Efficacy, Safety, and Health-Related Quality of Life With Camrelizumab Plus Pemetrexed and Carboplatin as First-Line Treatment for Advanced Nonsquamous NSCLC With Brain Metastases (CAP-BRAIN): A Multicenter, Open-Label, Single-Arm, Phase 2 Study. J Thorac Oncol. 2023 Jun;18(6):769-779.