“雙艾”組合聯(lián)合誘導(dǎo)化療用于廣泛期小細胞肺癌的創(chuàng)新性研究成果登上《STTT》

2025年2月18日，廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院鐘南山院士團隊開展的一項探索誘導(dǎo)化療聯(lián)合卡瑞利珠單抗和阿帕替尼（“雙艾”組合）治療廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）的多中心臨床研究發(fā)表于《自然》子刊、國際知名醫(yī)學(xué)期刊《信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與靶向治療》（Signal Transduction and Targeted Therapy，簡稱STTT，IF：40.8） ^[1]。本研究創(chuàng)新性地提出了誘導(dǎo)化療（EC），即在未經(jīng)治療的ES-SCLC患者中，先化療兩個療程，再聯(lián)合“雙艾”組合，探索性研究其抗腫瘤活性及潛在生物標(biāo)志物。

該研究結(jié)果顯示，誘導(dǎo)化療后聯(lián)合“雙艾”組合治療顯示出可控的安全性和良好的抗腫瘤活性，客觀緩解率（ORR）達到88.9%，疾病控制率（DCR）為97.2%，中位無進展生存期（PFS）為7.3個月，中位總生存期（OS）為17.3個月，為ES-SCLC的治療提供了新的思路和新希望。

誘導(dǎo)化療聯(lián)合“雙艾”組合治療廣泛期小細胞肺癌研究登上《STTT》

01 研究背景

ES-SCLC是一種惡性程度高、進展迅速的肺癌亞型。盡管傳統(tǒng)化療聯(lián)合免疫治療在一定程度上改善了患者的生存期，其中位生存期仍僅為12-15個月^[2-5]，治療效果有限。因此，臨床亟需新的治療策略。近年研究發(fā)現(xiàn)，抗血管生成藥物可能通過改善腫瘤微環(huán)境增強免疫治療效果。免疫檢查點抑制劑（ICIs）聯(lián)合抗血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）抑制劑及化療的治療策略在肺癌患者中顯示出良好療效^[6-9]。然而，大多數(shù)SCLC患者病灶屬于中央型，靠近或侵襲大血管，抗血管藥物的一線使用存在較高的出血風(fēng)險。既往針對SCLC的抗VEGFR聯(lián)合治療方案通常排除了大血管侵犯或高出血風(fēng)險的患者，這限制了抗血管生成聯(lián)合策略在ES-SCLC患者中的廣泛應(yīng)用。

卡瑞利珠單抗（商品名：艾瑞卡^?）是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的一款人源化PD-1單克隆抗體，于2019年5月獲NMPA批準(zhǔn)上市，目前已獲批9個適應(yīng)癥，涵蓋肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌以及淋巴瘤五大瘤種，為獲批適應(yīng)癥和覆蓋瘤種數(shù)量領(lǐng)先的國產(chǎn)PD-1產(chǎn)品。阿帕替尼（商品名：艾坦^?）是恒瑞醫(yī)藥開發(fā)的一款針對血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）的小分子酪氨酸激酶抑制劑，于2014年10月獲NMPA批準(zhǔn)上市，目前已在胃癌、肝癌和乳腺癌治療領(lǐng)域獲批4項適應(yīng)癥。

本研究首次探索了“誘導(dǎo)化療后+卡瑞利珠單抗+阿帕替尼+化療”四聯(lián)方案在ES-SCLC中的療效與安全性。

02 研究設(shè)計

研究設(shè)計

本研究為單臂試驗（ClinicalTrials.gov NCT05001412），采用了一種創(chuàng)新的治療方案：患者首先接受2個周期的依托泊苷和卡鉑（EC）誘導(dǎo)化療，隨后進行2-4個周期的“雙艾”組合聯(lián)合EC治療，最后進入“雙艾”組合的維持治療階段。該方案旨在通過誘導(dǎo)化療縮小腫瘤并減少抗血管生成藥物可能引起的出血風(fēng)險，同時通過免疫治療和抗血管生成藥物的協(xié)同作用增強抗腫瘤效果。主要終點為安全性，次要終點包括ORR、緩解持續(xù)時間（DoR）、PFS和OS。通過靶向測序和全轉(zhuǎn)錄組測序（WTS）探索生物標(biāo)志物。

03研究結(jié)果

1 患者特征與治療流程

2021年1月21日至2022年8月20日期間，共納入40例患者并接受了誘導(dǎo)EC治療。40例患者可評估安全性，36例患者可評估腫瘤緩解情況。在40例患者中，中位年齡為60歲（范圍：40-73歲），36例（90.0%）為男性。所有40例患者（100%）均為Ⅳ期疾病。大多數(shù)患者為中央型小細胞肺癌（33/40，82.5%），ECOG PS為1（31/40，77.5%）。

表1 患者基線特征

圖1 患者流程表

2 安全性

在整個治療過程中，安全性整體可控。未觀察到阿帕替尼相關(guān)的≥3級出血事件。

3 療效

在36例可評估的患者中，總體ORR為88.9%（95% CI：73.9%-96.9%），其中32例（88.9%）患者部分緩解（PR），3例（8.3%）患者病情穩(wěn)定（SD）（表2）。DCR為97.2%（95% CI：85.5%-100%）。中位PFS為7.3個月（95% CI：6.6-9.2）。中位OS為17.3個月（95% CI：11.8-未達到）。12個月OS率為63.4%（95% CI：45.4%-76.9%）（圖2）。

表2 抗腫瘤活性

圖2 臨床結(jié)果

4 生物標(biāo)志物探索

基線組織樣本來自30例患者，用于靶向基因測序，以及21例患者，用于WTS。TP53（97%）和RB1（90%）是最常突變的基因。在誘導(dǎo)治療期間和整個治療過程中，未觀察到基因組突變與反應(yīng)（完全緩解/部分緩解）之間有顯著相關(guān)性。

RB1突變與較長的PFS相關(guān)（P<0.001；HR，0.10；95% CI：0.02-0.45），而PTPRD突變（P=0.02；HR，3.85；95% CI：1.17-12.67）和mTOR信號通路基因突變（P=0.005；HR，3.97；95% CI：1.43-11.06）與較短的PFS相關(guān)。在SPTA1突變的患者中觀察到PFS有縮短的趨勢（P=0.06；HR，2.22；95% CI：0.94-5.25）（圖3）。高水平的自然殺傷（NK）細胞（P=0.002；HR，0.08；95% CI：0.01-0.61）和干擾素（P=0.004；HR，0.13；95% CI：0.03-0.63）與較長的PFS相關(guān)，而高水平的癌癥相關(guān)成纖維細胞（P=0.001；HR，5.55；95% CI：1.74-17.69）與較短的PFS相關(guān)（圖4）。

圖3 基于基因組改變的治療反應(yīng)

圖4 基于TMB、HRD和腫瘤微環(huán)境狀態(tài)的治療反應(yīng)

04臨床意義與未來方向

ES-SCLC的治療一直是肺癌領(lǐng)域的難點，尤其大血管侵犯或高出血風(fēng)險的患者，既往聯(lián)合抗血管的研究均會排除此類基線較差的患者，本研究創(chuàng)新性采用2周期誘導(dǎo)化療，縮瘤，讓血管和腫瘤分離后，再聯(lián)合抗血管，首次證實了誘導(dǎo)化療聯(lián)合“雙艾”組合在ES-SCLC患者治療中具有可控的安全性和良好的抗腫瘤活性。本研究中入組的患者更符合臨床實踐，且患者基線情況更差，所有可評估血管侵犯的患者均有大血管侵犯情況，研究結(jié)果顯示安全性良好，無出血發(fā)生，整體AE耐受，因此本方案有望為這一難治性肺癌亞型的治療提供新的選擇。

盡管該研究為單臂試驗，缺乏對照組，但其結(jié)果為進一步的隨機對照試驗奠定了基礎(chǔ)。未來，隨著更多臨床數(shù)據(jù)的積累和生物標(biāo)志物的驗證，我們期待這一治療方案在未來的臨床實踐中得到廣泛應(yīng)用，為更多患者帶來福音。

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