2025 ASCO GU口頭報告︱恒瑞Nectin-4 ADC創(chuàng)新藥SHR-A2102治療尿路上皮癌I期研究結果公布

2025年2月13日至15日，美國臨床腫瘤學會泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤研討會(ASCO GU)在美國舊金山盛大召開。期間，由北京大學腫瘤醫(yī)院郭軍教授、唐碧霞教授團隊開展的一項Nectin-4靶向抗體偶聯(lián)藥物SHR-A2102治療晚期或轉移性尿路上皮癌患者的I期研究精彩亮相全體大會專場環(huán)節(jié)[1]。唐碧霞教授在現(xiàn)場口頭報道了這項重磅研究的結果，SHR-A2102 6mg/kg 每3周一次（Q3W）有望為晚期或轉移性尿路上皮癌患者帶來單藥治療新希望。

2025 ASCO GU現(xiàn)場圖：唐碧霞教授進行口頭報告

01研究背景

尿路上皮癌(UC)是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，UC主要為腎盂、輸尿管、膀胱和尿道的尿路上皮惡性腫瘤，其中膀胱癌約占90%^[2]。2022年中國癌癥統(tǒng)計報告預計國內每年膀胱癌新病例為9.2萬例(男性7.1萬例，女性2.1萬例)，死亡4.3萬例(男性3.2萬例，女性1.1萬例)^[3]。針對含鉑化療和PD-(L)1治療失敗的晚期尿路上皮癌患者，后續(xù)缺乏其他治療手段預后較差，仍存在較大治療需求。

Nectin-4是一種細胞粘附分子，由于其在多種實體腫瘤中的高表達，因此可作為抗體偶聯(lián)藥物(ADC)有吸引力的治療靶點。Nectin-4在97%的尿路上皮癌中過表達^[4]。

SHR-A2102是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的一種新型ADC，由靶向nectin-4的全人源化IgG1單克隆抗體、可裂解連接子和拓撲異構酶I抑制劑有效載荷組成，可通過與Nectin-4表達的腫瘤細胞結合并內吞，在腫瘤細胞溶酶體內通過蛋白酶剪切釋放毒素，誘導細胞周期阻滯從而誘導腫瘤細胞凋亡。2024年12月，SHR-A2102單藥治療既往含鉑化療和PD-(L)1抑制劑治療失敗的局部晚期或轉移性尿路上皮癌被國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心納入突破性治療品種名單。同年4月，該產品用于治療晚期尿路上皮癌適應癥已獲得美國食品和藥物監(jiān)督管理局（FDA）授予快速通道資格（fast track designation, FTD）。本次大會報道了SHR-A2102在多線治療后的晚期UC受試者中的療效和安全性的初步結果。

02 研究方法

這是一項多中心、開放標簽、首次人體I期研究(NCT05735275)。研究納入了標準治療失敗或不耐受的局部晚期不可切除或轉移性尿路上皮癌患者。允許既往接受過不同的ADC藥物治療，ECOG評分為0或1，預期壽命至少3個月，根據RECIST v1.1至少有一個可測量的病變。

在劑量遞增階段，SHR-A2102以1、2、4、6、8mg/kg的劑量于第1天每3周一次(Q3W)靜脈給藥，以及4mg/kg于第1天和第8天每3周一次(Q3W)給藥。在劑量和療效擴展階段選定6mg/kg和8mg/kg為研究劑量。主要研究終點為安全性、劑量限制性毒性(DLT)、最大毒性劑量(MTD)和Ⅱ期推薦劑量(RP2D)。次要終點為客觀緩解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、緩解持續(xù)時間(DoR)、無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)。

03 研究結果

共納入81例尿路上皮癌患者(6和8mg/kg劑量組中位年齡：65歲)；30%以上的患者接受過≥2線既往系統(tǒng)治療，既往接受過Her2 ADC治療比例超過35%。

表1. 患者基線情況

1.在SHR-A2102 6mg/kg和8mg/kg劑量組中均觀察到較高的抗腫瘤活性

中位隨訪時間5.5個月(范圍：0.4-15.3)，中位治療周期5.0(范圍：1-16)。相較于4mg/kg(D1&D8)，SHR-A2102在6mg/kg和8mg/kg劑量組觀察到較高的抗腫瘤活性。6mg/kg劑量組患者的ORR分別為41.9%(95% Cl：24.5-60.9)，8mg/kg劑量組ORR為50.0%(95% Cl：31.9-68.1)。兩組的DoR，6mg/kg劑量組是7.6個月(95% Cl：2.6-8.2)，8mg/kg劑量組是5.5個月(95% Cl：4.2-NR)。6mg/kg和8mg/kg劑量組中位PFS均為5.8個月。

圖1. 4mg/kg(D1&D8)、6mg/kg和8mg/kg劑量組的腫瘤反應情況

圖2. 6mg/kg和8mg/kg劑量組的PFS結果

2.SHR-A2102對既往使用過Her2 ADC的患者也有較高緩解率

31例患者在研究治療前接受過Her2 ADC治療，其中41.9%(13例)的患者有達到確認的部分緩解(PR)。在接受過Her2 ADC治療的患者中，6mg/kg劑量組確認的ORR為54.5%(95% Cl：23.4-83.3)，8mg/kg劑量組確認的ORR為42.9%(95% Cl：17.7-71.1)。

表2. 既往Her2 ADC患者腫瘤緩解情況

3.SHR-A2102安全性可控6mg/kg較8mg/kg劑量組安全性更高

SHR-A2102顯示出可耐受和可控的安全性。與8mg/kg相比，6mg/kg劑量組安全性更高。

04 研究結論

SHR-A2102在晚期或轉移性尿路上皮癌患者中顯示出可耐受和可控的安全性。與8mg/kg相比，6mg/kg的SHR-A2102安全性更高。療效方面，在6和8mg/kg均觀察到較高的抗腫瘤活性，即使對先前使用Her2 ADC的患者也有較高緩解率。因此，SHR-A2102 6mg/kg Q3W有望為晚期或轉移性尿路上皮癌患者帶來單藥治療新希望。

參考文獻：

[1] Xia C, Dong X, Li H, et al. Cancer statistics in China and United States, 2022: profiles, trends, and determinants. Chin Med J (Engl). 2022;135(5):584-590. Published 2022 Feb 9.

[2] Bixia Tang, Jun Guo,et al. Nectin-4 targeted ADC, SHR-A2102, in patients with advanced or metastatic urothelial carcinoma: a phase 1 study.2025 ASCO GU Oral 657.

[3] Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024;74(3):229-263.

[4] Heath EI, Rosenberg JE. The biology and rationale of targeting nectin-4 in urothelial carcinoma. Nat Rev Urol. 2021;18(2):93-103.