恒瑞創新藥吡咯替尼聯合治療HER2陽性乳腺癌研究登上《自然》子刊STTT

2025年1月29日，山東大學第二醫院余之剛教授團隊牽頭開展的“新輔助吡咯替尼與曲妥珠單抗聯合治療HER2陽性乳腺癌早期無反應患者的療效、安全性及生物標志物分析（NeoPaTHer）前瞻性、多中心研究”發表于《自然》子刊、國際知名醫學期刊《信號轉導與靶向治療》（Signal Transduction and Targeted Therapy，簡稱STTT，IF：40.8）^[1]。

該研究結果顯示^[1]：對于HER2陽性早期乳腺癌術前化療聯合曲妥珠單抗2個周期無效的患者，聯合吡咯替尼治療可使病理完全緩解率（tpCR）顯著提升。

NeoPaTHer研究結果榮登《STTT》

01 研究背景

新輔助治療是指手術前使用的治療方法，早期HER2陽性乳腺癌患者的標準治療之一。曲妥珠單抗作為抗HER2靶向治療的基石^[2]，能夠提高化療效果。新輔助治療不僅旨在縮小腫瘤體積，還提供了一個獨特的機會來評估藥物的敏感性，這對于確定最適合的后續輔助治療策略至關重要。然而，對于術前曲妥珠單抗無效（不敏感）的患者，如何進一步提高治療效果仍是一個亟待解決的問題。

吡咯替尼是恒瑞醫藥自主研發并擁有知識產權的口服HER1、HER2、HER4酪氨酸激酶抑制劑（TKI），是中國首個自主研發的抗HER1/HER2/HER4靶向藥，目前已在國內獲批上市3個乳腺癌領域適應癥。PHEDRA[3]研究已經證實，曲妥珠單抗聯合吡咯替尼可進一步提高tpCR率。

山東大學第二醫院余之剛教授團隊通過臨床前研究發現，吡咯替尼能夠增強曲妥珠單抗對耐藥細胞系的有效性^[4]。基于此，團隊于2019年設計了二期臨床研究NeoPaTHer，首次探討了在HER2陽性早期乳腺癌術前化療聯合曲妥珠單抗2個周期無效的患者中，聯合吡咯替尼的有效性、安全性及生物學預測指標（NCT03847818）。

02 研究設計

NeoPaTHer研究是一項多中心、前瞻性、非隨機的二期臨床研究，入組標準為腫瘤直徑≥2cm、伴或不伴淋巴結轉移、尚未發生遠處轉移的HER2陽性乳腺癌患者?；颊呤紫冉邮芏辔魉悺⒖ㄣK聯合曲妥珠單抗治療2個周期，隨后進行MRI檢查。根據RECIST 1.1標準，若病灶最大直徑縮小至少30%，則認為治療有效，繼續原方案治療4個周期（A組）；若無效，則根據患者意愿分為兩組：B組繼續原方案治療4個周期，C組在原方案基礎上聯合吡咯替尼治療4個周期。研究的主要終點為乳房腫瘤和腋窩淋巴結的tpCR率。研究原計劃B組和C組的樣本量分別為32例和63例（1:2）。

研究總體設計圖

03 研究結果

由于外部因素影響，研究提前終止入組。2020年10月至2022年3月，研究從5家醫院共入組129例HER2陽性乳腺癌患者。

研究結果顯示，A組、B組和C組分別納入62例、26例和41例患者，各組基線人口統計學和疾病特征大致相似：

? 二期乳腺癌比例：62.6%、61.5%、73.2%（P=0.57）

? 激素受體陽性比例：67.7%、76.9%、61.0%（P=0.40）

? Ki67水平（Ki67表達越高，細胞增殖越活躍?）≥20%比例：82.3%、73.1%、78.0%（P=0.62）

? HER2免疫組化評分3+比例：88.7%、96.2%、80.5%（P=0.16）

乳房腫瘤和腋窩淋巴結tpCR率分別為：

? A組：30.6%（95% CI：20.6～43.0%）

? B組：15.4%（95% CI：6.2～33.5%）

? C組：29.3%（95% CI：17.6～44.5%）

由于研究分組為非隨機設計，研究對年齡、治療前腫瘤和淋巴結分期、激素受體狀態、絕經狀態、HER2免疫組化評分、Ki67指數等其他影響因素進行了多因素邏輯回歸分析。結果顯示，A組與C組的乳房腫瘤和腋窩淋巴結病理完全緩解率相似（比值比：1.04，95% CI：0.40～2.70）。

聯合吡咯替尼治療的耐受性良好，未發現新的不良事件。

04 生物學預測指標分析

? TP53和PIK3CA同時突變的患者早期部分緩解率顯著低于無突變或單基因突變的患者（36.0% vs. 60.0%，P=0.08）。

? 病理完全緩解患者的腫瘤突變負荷顯著較高（P=0.01）。

? 病理完全緩解患者的RTK-RAS通路突變率顯著較高（P=0.02）。

05 研究結論

盡管研究因外部因素提前終止，未能進行正式的統計學比較，但初步結果表明，對于HER2陽性早期乳腺癌術前化療聯合曲妥珠單抗2個周期無效的患者，聯合吡咯替尼治療可使病理完全緩解率提高，接近曲妥珠單抗有效患者的水平。TP53和PIK3CA同時突變、腫瘤突變負荷、RTK-RAS通路突變可能作為預測療效的生物學標志物。因此，有必要進一步開展大樣本隨機對照研究，驗證聯合吡咯替尼可能獲益的生物學預測指標。

參考文獻:

[1] Fei Wang, Yongjiu Wang, Bin Xiong, Zhenlin Yang, Jingfen Wang, Yumin Yao, Zhigang Yu.et al. Neoadjuvant pyrotinib and trastuzumab in HER2-positive breast cancer with no early response (NeoPaTHer): efficacy, safety and biomarker analysis of a prospective, multicentre, response-adapted study. Signal Transduction and Targeted Therapy (2025) 10:45.

[2] Gianni, L. et al. Neoadjuvant and adjuvant trastuzumab in patients with HER2 positive locally advanced breast cancer (NOAH): follow-up of a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort. Lancet Oncol. 15, 640–647 (2014).

[3] Wu, J. et al. Neoadjuvant pyrotinib, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive breast cancer (PHEDRA): a double-blind, randomized phase 3 trial. BMC Med. 20, 498 (2022).

[4] Zhang, J. et al. Pyrotinib is effective in both trastuzumab-sensitive and primary resistant HER2-positive breast tumors. Chin. J. Cancer Res. 36, 124–137 (2024).