恒瑞創新藥瑞維魯胺治療前列腺癌事后分析結果登上《自然》子刊STTT

CHART研究是一項國際多中心、隨機、對照、開放的Ⅲ期臨床試驗，納入90.4%中國患者，旨在比較瑞維魯胺聯合ADT對比比卡魯胺聯合ADT（對照組）在高瘤負荷轉移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)患者中的療效和安全性。CHART研究在2022年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會登上國際學術舞臺后^[1]，又于同年9月發表于國際腫瘤學領域頂級期刊《柳葉刀·腫瘤學》《The Lancet Oncology》(IF：51.1)^[2]。

近日，復旦大學腫瘤醫院葉定偉教授團隊牽頭的CHART研究再度引發業界關注，其事后分析結果于《自然》（Nature）雜志子刊、國際知名醫學期刊《信號轉導與靶向治療》（Signal Transduction and Targeted Therapy）(STTT，IF：40.8)線上發布，第一作者為復旦大學附屬腫瘤醫院王弘愷教授，通訊作者為葉定偉教授。研究結果顯示，與對照組相比，瑞維魯胺+ADT在高瘤負荷mHSPC的疼痛緩解和功能增強方面更顯著^[3]。

CHART研究PROs結果榮登STTT

01研究背景

前列腺癌在男性腫瘤中的發病率逐年上升，mHSPC患者發病率高且臨床預后差，這種疾病嚴重影響他們的生活質量(QoL)，常見癥狀包括骨痛、疲勞、排尿問題和社會心理困擾^[4]。因此，亟需開發既能控制疾病進展且能提高患者生活質量的治療方式。

瑞維魯胺是恒瑞醫藥研發的一種新型口服雄激素受體抑制劑(ARi)，于2022年6月獲批上市，用于高瘤負荷的轉移性激素敏感性前列腺癌患者的治療。Ⅲ期研究CHART(NCT03520478)證實，與對照組相比，瑞維魯胺聯合ADT治療顯著提高了高瘤負荷mHSPC的影像學無進展生存期(rPFS；HR=0.44，95% CI：0.33-0.58；p<0.0001)和總生存期(OS；HR=0.58，95% CI：0.44-0.77；p=0.0001)^[2,5]。

在CHART研究中，患者報告結局(PROs)作為一個探索性終點，聚焦在評估患者對疼痛控制和功能評估。本文展示了CHART研究的PROs數據，強調了在高瘤負荷mHSPC治療策略中評估以患者為中心的結局以及療效和安全性的重要性。

02 研究方法

研究使用簡明疼痛量表(BPI-SF)和前列腺癌治療功能評估問卷(FACT-P)對PROs進行評估。BPI-SF有15個項目，評估兩個主要領域：疼痛嚴重程度和疼痛干預。FACT-P問卷涵蓋身體、社會、家庭、情感和功能健康領域以及前列腺癌特定領域。

PROs的收集時間點為首次給藥前7天內、第2-12周期(每周期28天)的第1天、第13-36周期每2周期一次、后續每4周期一次，以及最后一次劑量后第30天。

PROs在意向性治療人群中進行分析，包括所有隨機化患者。

圖1：研究設計

03 研究結果

2018年6月28日至2020年8月6日期間，共入組654例受試者，對PROs的探索性分析中位隨訪期為29.3個月(四分位間距[IQR]：21.0-33.3)，數據截止日期為2022年2月28日。由于對照組剩余患者數量有限，排除了44個治療周期后的PROs數據。兩個治療組的基線特征，包括人口統計學、疾病狀態、既往治療、疼痛水平和功能評分，具有可比性(表1)。

表1. 基線特征和患者報告結局評分

在整個研究中，BPI-SF和FACT-P的患者依從性很高，在第161周之前，兩個治療組的依從性均超過90%。只有25例患者(3.8%)錯過三次或更多計劃的疼痛評估?；€評估顯示兩組的疼痛水平較低，瑞維魯胺+ADT組中有203例(62%)患者、對照組中有206例(63%)患者在基線時報告無疼痛，僅分別有17%和15%的患者報告輕度疼痛?；€FACT-P評分表明，瑞維魯胺+ADT組和對照組的功能狀態相似。

● BPI-SF結果顯示，瑞維魯胺+ADT組患者疼痛緩解更顯著

與對照組的患者相比，接受瑞維魯胺+ADT治療的患者中位至最嚴重疼痛進展時間更長(NR[95% CI：NR-NR]與NR[95% CI：20.3-NR]；第25百分位數*：9.2個月[95% CI：7.4-16.6]與6.4個月[95% CI：5.5-8.3]；HR=0.75[95% CI：0.57-0.97]；p=0.026，圖2)。

(*注釋：在無法確定中位值的情況下，使用第25百分位數進行比較。)

圖2. 至最嚴重的疼痛進展時間

瑞維魯胺+ADT組中位至疼痛干預時間更長(NR[95% CI：NR-NR]與NR[95% CI：NR-NR]；第25百分位數：20.2個月[95% CI：12.9-31.3]與10.2個月[95% CI：7.4-11.1]；HR=0.70[95% CI：0.52-0.93]；p=0.015，圖3)。

圖3. 至疼痛干預時間

兩組均未達中位至平均疼痛進展時間，其中瑞維魯胺+ADT組的第25百分位數為25.8個月(95% CI：14.8-31.4)，而對照組為11.7個月(95% CI：8.7-22.1；HR=0.79[95% CI：0.58-1.08]；p=0.133；圖4)。

圖4. 平均疼痛進展時間

隨著時間的推移，兩組患者的最嚴重疼痛強度、疼痛干預和平均疼痛均有所降低，在不同時間間隔內，瑞維魯胺+ADT組的降低更為明顯(圖5)。

圖5. 通過BPI-SF評估的相對于基線的疼痛變化

(a.過去24小時內最嚴重疼痛；b.疼痛干預；c.平均疼痛)

●FACT-P結果顯示，瑞維魯胺+ADT組在增強功能健康方面更顯著

對于FACT-P總分，瑞維魯胺+ADT組在功能惡化的第25百分位數時間更長(12.8個月[95% CI：7.4-20.3]，而對照組為6.0個月[95% CI：4.6-9.2]；HR=0.66[95% CI：0.50-0.86]；p=0.002；圖6,表2)。

圖6. 功能狀態惡化時間

幾乎所有FACT-P子量表的惡化在瑞維魯胺+ADT治療下均延遲，包括身體功能(HR=0.65，95% CI：0.49-0.86；p=0.003)、情緒功能(HR=0.68，95% CI：0.50-0.92；p=0.013)、功能狀態(HR=0.75，95% CI：0.59-0.95；p=0.015)、FACT-G總體量表(HR=0.69，95% CI：0.52-0.91；p=0.008)、前列腺癌子量表(HR=0.74，95% CI：0.57-96；p=0.022)和試驗結局指數(HR=0.65，95% CI：0.49-0.86；p=0.002；表2)。但是，兩組在社會/家庭功能惡化時間或FACT-P疼痛量表方面未發現差異。

表2. FACT-P總量表和子量表中功能狀態惡化的時間

兩組在所有時間點的FACT-P總分均較基線有所改善(最小二乘法[LS]均值為0.66-6.77；圖7)，瑞維魯胺+ADT組的改善更為明顯，組間LS均值差異為0.50-5.20。

圖7. FACT-P總分相對于基線的變化

04 研究總結

這項對Ⅲ期CHART研究的探索性分析表明，在高瘤負荷mHSPC患者中，瑞維魯胺+ADT方案在延遲疼痛進展和增強功能健康方面優于對照組。通過BPI-SF和FACT-P評估，瑞維魯胺+ADT治療分別在最嚴重疼痛強度、疼痛干預和功能惡化方面顯示出延遲進展，夯實了瑞維魯胺方案在高瘤負荷mHSPC患者中的一線治療選擇。

參考文獻：

[1] 2022 ASCO， Oral Abstract Session 5005.

[2] Gu W， Han W， Luo H， et al. Rezvilutamide versus bicalutamide in combination with androgen-deprivation therapy in patients with high-volume， metastatic， hormone sensitive prostate cancer (CHART): a randomised， open-label， phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;23(10):1249-1260. doi:10.1016/S1470-2045(22)00507-1

[3] Wang， H.， Jiang， S.， Luo， H. et al. Patient-reported outcomes of rezvilutamide versus bicalutamide in combination with androgen deprivation therapy in high-volume metastatic hormone-sensitive prostate cancer patients (CHART): a randomized， phase 3 study. Sig Transduct Target Ther 9， 351 (2024). https://doi.org/10.1038/s41392-024-02064-z

[4] Patients with mHSPC experience a high morbidity rate and poor clinical outcomes， and this disease severely impacts their quality of life (QoL)， with common symptoms including bone pain， fatigue， urinary issues， and psychosocial distress. Sandhu， S. et al. Prostate cancer. Lancet 398， 1075–1090 (2021).

[5] Singh， K. et al. Rezvilutamide for metastatic hormone-sensitive prostate cancer. Lancet Oncol. 23， e490 (2022).