卡瑞利珠單抗用于非小細(xì)胞肺癌合并腦轉(zhuǎn)移研究榮登《柳葉刀·腫瘤學(xué)》

2025å¹´1月3日，由浙江省腫瘤醫(yÄ«)院范云教授團(tuán)隊(duì)牽頭開展的一項(xiàng)卡瑞利珠單抗聯(lián)合腦部放療及含鉑雙藥化療治療初治晚期非小細(xì)胞肺癌合并腦轉(zhuÇŽn)移患者的多中心、單臂的Ⅱ期臨床研究(C-Brain)于國(guó)際腫瘤學(xué)é ˜(lǐng)域頂級(jí)期刊《柳葉刀·腫瘤學(xué)》《The Lancet Oncology》(IF：41.6)¹åœ¨ç·šç™¼(fā)表。

C-Brain研究是全球首個(gè)將放療與免疫和化療聯(lián)合應(yīng)用于晚期驅(qū)動(dòng)基因陰性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)腦轉(zhuǎn)移患者的前瞻性研究，首次探索了卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療及局部放療在NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中的療效和安全性，有望為此類患者提供全新的治療選擇。

范云教授領(lǐng)銜C-BRAIN研究發(fā)布于The Lancet Oncology

01 研究背景

腦轉(zhuÇŽn)移與NSCLC的不良預(yù)后密切相關(guān)ï¼›20-30%çš„NSCLC患者在初次診斷時(shí)合并腦轉(zhuÇŽn)移，顯著影響患者的生存和生活質(zhì)量^2,3。由于化療藥物不能有效穿透血腦屏障，手術(shù)切除及放療是NSCLC腦轉(zhuÇŽn)移綜合治療中的重要手段，但療效欠佳。針對(duì)這一未滿足需求，研究者前期開展了PD-1/PD-L1單抗單藥或者聯(lián)合化療治療NSCLC腦轉(zhuÇŽn)移患者的小樣本、前瞻性研究，納入人群主要為無癥狀、小病灶患者群體。然而在臨床實(shí)踐中，有癥狀或病灶較大的腦轉(zhuÇŽn)移患者常常需要聯(lián)合腦部放療。既往研究提示，腦部放療聯(lián)合免疫治療具有協(xié)同抗腫瘤活性，似乎是伴腦轉(zhuÇŽn)移NSCLC患者的一種潛在治療手段⁴。但目前相關(guān)研究開展較少，仍缺乏較為明確的應(yÄ«ng)用證據(jù)。因此，如何有效治療腦轉(zhuÇŽn)移患者是臨床醫(yÄ«)生必須考慮的問題。

卡瑞利珠單抗是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的一種人源化IgG4單克隆抗體，其聯(lián)合鉑類雙藥化療已在中國(guó)獲批用于晚期NSCLC患者的一線治療^5,6。2023年，Ⅱ期CAP-BRAIN研究顯示了卡瑞利珠單抗聯(lián)合治療方案作為晚期非鱗狀NSCLC伴腦轉(zhuǎn)移患者一線治療的潛力7。本項(xiàng)Ⅱ期研究，旨在研究卡瑞利珠單抗聯(lián)合腦放療和鉑類雙藥化療在未經(jīng)治療的晚期非鱗狀和鱗狀NSCLC伴腦轉(zhuǎn)移患者中的療效和安全性。

02 研究方法

2020年5月6日至2023年1月30日，共納入65例NSCLC合并腦轉(zhuǎn)移患者接受了卡瑞利珠單抗聯(lián)合腦部放療及含鉑雙藥治療。主要研究終點(diǎn)為6個(gè)月無進(jìn)展生存(PFS)率。次要終點(diǎn)包括RECIST v1.1定義PFS、顱內(nèi)PFS(iPFS)、總體客觀緩解率(ORR)、顱內(nèi)客觀緩解率(iORR)、疾病控制率(DCR)、總生存期(OS)和安全性。

圖1. 研究設(shè)計(jì)

研究納入影像學(xué)診斷的NSCLC腦轉(zhuǎn)移(≥5 mm)患者，對(duì)腦轉(zhuǎn)移病灶的最大直徑、數(shù)量及中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀沒有限制，根據(jù)RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)至少有可測(cè)量的靶病灶，無EGFR/ALK/ROS1突變，ECOG PS為0或1分，預(yù)期壽命≥3個(gè)月。

患者按腦部病灶數(shù)量接受不同局部治療方案：腦轉(zhuǎn)移灶(BMs)為1～4個(gè)的患者原則上接受立體定向放射外科(SRS)20-35 Gy，1~5分次；BMs≥5個(gè)的患者原則上接受全腦放射治療(WBRT)3.0 Gy*10分次。在開始SRS或WBRT的7天內(nèi)進(jìn)行卡瑞利珠單抗200 mg Q3w，在卡瑞利珠單抗治療第1個(gè)或第2個(gè)療程聯(lián)合含鉑雙藥化療。

03 研究結(jié)果

研究共入組了65例患者，46例(71%)患者在入組時(shí)有癥狀性腦轉(zhuǎn)移。截至2023年12月13日，中位隨訪時(shí)間為14.1個(gè)月，19例(29%)患者仍在接受卡瑞利珠單抗維持治療。65例患者中有39例(60%)接受了SRS治療，24例(37%) 患者接受總劑量為30 Gy(每次3 Gy)的WBRT。卡瑞利珠單抗的中位治療周期數(shù)為7(IQR：4-11)，鉑類雙藥化療的中位治療周期數(shù)為4(IQR：3-4)。從腦部放療到免疫治療的中位時(shí)間間隔為2天(IQR：1-6)。

1．臨床療效

在全分析集(FAS)中，主要終點(diǎn)6個(gè)月PFS率為71.7%(95% CI：58.9%-81.1%)，中位PFS為10.7個(gè)月(95% CI：7.5-15.7)，中位iPFS為16.1個(gè)月(95% CI：13.0-NR)，中位OS為20.9個(gè)月(95% CI：13.8-27.7)。

圖2：PFS(A)、iPFS(B)及OS(C)的Kaplan-Meier曲線

(依據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn))

在FAS中，iORR為78.5%(95% CI：66.5%-87.7%)，顱內(nèi)疾病控制率(iDCR)為98.5%(95% CI：91.7%-100%)，顱外病灶的ORR為69.2%(95% CI：56.6%-80.1%)，DCR為93.8%(95% CI：85.0%-98.3%)；

對(duì)于可評(píng)估中樞神經(jīng)系統(tǒng)病灶療效(cEFR)的患者，iORR為82.5%(95% CI：70.1%-91.3%)，iDCR為98.2%(95% CI：90.6%-100%)，ORR為70.2%(95% CI：56.6%-81.6%)，DCR為96.5%(95% CI：87.9%-99.6%)。

表1. 顱內(nèi)和全身腫瘤緩解

腦部靶病灶的最佳百分比變化中位值為68.3%(IQR：38.8%-100.0%)。全身緩解中位時(shí)間為1.8個(gè)月(95% CI：1.5-2.2)，全身緩解的中位持續(xù)時(shí)間為9.5個(gè)月(95% CI：6.1-14.6)。整體靶病灶的最佳百分比變化中位值為46.9%(IQR：30.3-67.7)。

圖3. cEFR中顱內(nèi)或整體靶病灶直徑總和與基線相比的最佳百分比變化

(A.條形顏色表示根據(jù)RECIST 1.1的最佳顱內(nèi)或全身反應(yīng)。*表示顱內(nèi)或全身靶病灶直徑總和與基線相比無變化[0%]的患者；B.顯示FAS隊(duì)列顱內(nèi)和整體靶病變的反應(yīng)時(shí)間和反應(yīng)持續(xù)時(shí)間)

2．安全性

卡瑞利珠單抗聯(lián)合腦部放療及含鉑雙藥化療治療初治晚期非小細(xì)胞肺癌合并腦轉(zhuǎn)移患者安全性整體可控。

04 研究結(jié)論

卡瑞利珠單抗聯(lián)合腦部放療及含鉑雙藥化療顯示出良好的療效和可控的安全性，有望為非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者提供全新的治療選擇。同時(shí)期待后續(xù)進(jìn)一步開展隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

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