恒瑞創(chuàng)新藥氟唑帕利單藥或氟唑帕利聯(lián)合阿帕替尼乳腺癌2項新適應癥獲批上市

根據(jù)2020年世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構（IARC）發(fā)布的數(shù)據(jù)，乳腺癌已成為全球第一大惡性腫瘤，是女性最常見的惡性腫瘤之一^[2]。目前國內(nèi)患者乳腺癌發(fā)病率增長迅速，已經(jīng)位列女性腫瘤發(fā)病譜首位，并且近50%患者治療后會出現(xiàn)復發(fā)和轉移。人類乳腺癌易感基因（BRCA）是人體內(nèi)重要的抑癌基因，包括BRCA1、BRCA2等。相較于一般人群，BRCA1和BRCA2基因突變攜帶者乳腺癌發(fā)病風險提高了10~20倍^[3]。而在乳腺癌患者中，約5%～10%的患者攜帶突變的BRCA基因^[4]，且BRCA突變?nèi)橄侔┗颊咄制谳^高，預后較差。我國BRCA基因突變的乳腺癌治療仍以鉑類化療為主，缺乏有效的治療手段。

2.FABULOUS研究為乳腺癌治療帶來新獲益

本次適應癥獲批上市，是基于一項氟唑帕利單藥或聯(lián)合阿帕替尼治療gBRCA突變的人表皮生長因子受體2（HER2）陰性乳腺癌的Ⅲ期臨床試驗（FABULOUS研究）^[1]，由中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院宋爾衛(wèi)教授及北京大學腫瘤醫(yī)院李惠平教授擔任主要研究者，全國59家中心共同參與。

研究主要終點為根據(jù)盲態(tài)獨立中心審查(BICR)評估的無進展生存期（PFS），次要終點為根據(jù)研究者評估的無進展生存期（PFS）、至疾病再次進展/死亡時間（PFS-2）、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、持續(xù)緩解時間（DoR）、總生存期（OS）和安全性。主要目標為評估氟唑帕利聯(lián)合阿帕替尼及氟唑帕利單藥在BICR評估的PFS方面相比化療的潛在優(yōu)勢，以及聯(lián)合治療相比單藥的優(yōu)勢。

研究將入組患者按1∶1∶1比例隨機分配至氟唑帕利（100mg bid）聯(lián)合阿帕替尼（500mg qd）、氟唑帕利（150mg bid）或標準化療方案進行治療。其中，在化療組中，患者在經(jīng)BICR評估為疾病進展（PD）后，允許轉為接受氟唑帕利單藥治療。截至本次數(shù)據(jù)分析時，研究已達到主要終點和關鍵次要終點。

與標準化療相比，氟唑帕利聯(lián)合阿帕替尼或氟唑帕利單藥均顯著改善BICR評估的無進展生存期（PFS），同時氟唑帕利聯(lián)合阿帕替尼進一步優(yōu)于氟唑帕利單藥。氟唑帕利聯(lián)合阿帕替尼組較標準化療組經(jīng)BIRC評估PFS顯著延長（mPFS 11.0個月vs 2.8個月；HR：0.282；95%CI：0.179-0.445；單側P<0.0001），疾病進展風險降低71.8%；氟唑帕利單藥組較標準化療組經(jīng)BIRC評估PFS顯著延長（mPFS 6.7個月vs 2.8個月；HR：0.493；95%CI：0.320–0.758；單側P=0.0005），疾病進展風險降低50.7%；氟唑帕利聯(lián)合阿帕替尼組較氟唑帕利單藥組經(jīng)BIRC評估PFS顯著延長（HR：0.608；95%CI：0.400–0.923；單側P=0.0092）。

氟唑帕利聯(lián)合阿帕替尼組、氟唑帕利單藥組及化療組的客觀緩解率（ORR）分別為66.7%、43.6%及21.4%。

在OS方面，盡管數(shù)據(jù)尚未成熟，但與標準化療相比，氟唑帕利聯(lián)合阿帕替尼（HR：0.597；95%CI：0.334-1.064）或氟唑帕利單藥（HR：0.629；95%CI：0.355-1.116）顯示出OS獲益趨勢。在安全性方面，整體來看，患者對治療的整體耐受性良好，未發(fā)生新的安全性信號^[1]。

3.恒瑞醫(yī)藥持續(xù)滿足臨床急需，惠及更多患者

氟唑帕利是恒瑞醫(yī)藥研發(fā)的一種新型口服聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑，是中國首個自主原研的PARP抑制劑，于2020年12月獲批上市，可特異性殺傷BRCA突變的腫瘤細胞。氟唑帕利此前已獲批3個適應癥，分別為：2020年12月獲批用于既往經(jīng)過二線及以上化療的伴有胚系BRCA突變(gBRCAm)的鉑敏感復發(fā)性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者的治療；2021年6月獲批用于鉑敏感的復發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者在含鉑化療達到完全緩解或部分緩解后的維持治療；2024年5月獲批用于晚期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者在一線含鉑化療達到完全緩解或部分緩解后的維持治療。

阿帕替尼是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的一款針對血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）的小分子酪氨酸激酶抑制劑，于2014年10月獲批上市。甲磺酸阿帕替尼片此前已獲批3個適應癥，分別為：2014年10月獲批單藥用于既往至少接受過2種系統(tǒng)化療后進展或復發(fā)的晚期胃腺癌或胃-食管結合部腺癌患者的治療；2020年12月獲批單藥用于既往接受過至少一線系統(tǒng)性治療后失敗或不可耐受的晚期肝細胞癌患者的治療；2023年1月獲批聯(lián)合注射用卡瑞利珠單抗用于不可切除或轉移性肝細胞癌患者的一線治療。

多年來，恒瑞醫(yī)藥深刻關注中國乳腺癌領域的治療現(xiàn)狀，持續(xù)探索更多乳腺癌治療方案。除氟唑帕利和阿帕替尼外，目前公司仍有多款不同作用機制的創(chuàng)新產(chǎn)品布局乳腺癌治療領域，覆蓋了乳腺癌各亞型及晚期、輔助、新輔助各疾病階段，多個乳腺癌相關適應癥已被國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心納入突破性療法認定。

未來，恒瑞醫(yī)藥將始終堅持以患者為中心，聚焦乳腺癌等多個腫瘤領域，加強創(chuàng)新藥研究與開發(fā)，力爭研制出更多更好的乳腺癌防治新藥，為廣大患者帶來新的治療選擇。

參考文獻：

[1].氟唑帕利膠囊、甲磺酸阿帕替尼片藥品說明書 202412.

[2].GLOBOCAN database. Accessed August 2020.

[3].Dias Nunes J, Demeestere I, Devos M. BRCA Mutations and Fertility Preservation. Int J Mol Sci. 2023 Dec 22;25(1):204.

[4].Lang G T, Shi J X, Hu X, et al. The spectrum of BRCA mutations and characteristics of BRCA‐associated breast cancers in China: Screening of 2,991 patients and 1,043 controls by next‐generation sequencing[J]. International journal of cancer, 2017, 141(1): 129-142.