恒瑞醫藥伊立替康脂質體（II）聯合治療晚期胰腺癌Ⅲ期研究登上《STTT》

近日，中國藥科大學附屬南京天印山醫院秦叔逵教授和上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院王理偉教授共同牽頭開展的一項伊立替康脂質體（Ⅱ）聯合5-FU/LV二線治療經吉西他濱治療失敗后局部晚期或轉移性胰腺癌的隨機、雙盲、平行對照、多中心Ⅲ臨床研究全文發表于《自然》（Nature）雜志子刊、國際知名醫學期刊《信號轉導與靶向治療》（Signal Transduction and Targeted Therapy，IF=40.8）¹。研究結果表明，伊立替康脂質體（Ⅱ）聯合方案相較于對照組，胰腺癌患者死亡風險降低了37%。該研究（PAN-HEROIC-1）系中國首個取得成功的胰腺癌二線治療Ⅲ期注冊臨床研究，為我國晚期胰腺癌患者二線治療提供了新選擇²。

研究背景

胰腺癌是臨床常見的消化系統惡性腫瘤，起病隱匿、惡性程度高，多數患者確診即為晚期，復發轉移率高、死亡率高，患者5年生存率（<8%）遠低于其他惡性腫瘤，2022年全球胰腺癌死亡病例46.74萬例，在所有惡性腫瘤中占比排第6位³。目前局部晚期或轉移性胰腺癌的臨床治療以化療為主，但受制于藥物有限且效果不夠理想，患者面臨總生存期短、生活質量低等巨大挑戰，特別在二線及后線治療中，臨床需求亟待滿足。

伊立替康作為拓撲異構酶Ⅰ抑制劑，是多個經典化療方案中的基石⁴。盡管伊立替康已經廣泛應用于臨床，但普通劑型的伊立替康很難避免其藥物學特性所帶來的療效降低，副作用增多的風險⁴，增加了臨床管理難度，降低了患者的依從性。如何保護藥物有效成分，提高穩定性，成為伊立替康降毒增效的關鍵。

脂質體具有高效低毒、靶向給藥等優勢，已作為多種藥物載體并在臨床使用^5,6。基于脂質體的優良載藥特性，恒瑞醫藥歷經十余年，利用脂質體專利技術將伊立替康包裹進磷脂雙分子層中，研制出了一種可被動靶向分布于瘤體的新制劑——鹽酸伊立替康脂質體（Ⅱ）。其具有以下特性：

①通過獨有的處方設計篩選和工藝開發，獲得高載藥量和高包封率的伊立替康脂質體，并具有優良的穩定性⁷。

②聚乙二醇化脂質體表面富集水化層，提供更好的空間阻隔，減少調理素吸附至脂質體表面，屏蔽網狀內皮系統的識別和攝取，延長體內循環時間^8,9。

③通過控制脂質體的粒徑<100nm，減少體內清除，延長體內滯留時間，并可更多滲透到腫瘤組織中，達到精準穿透至腫瘤部位的作用^10,11。

研究簡介

基于國內胰腺癌二線治療亟待滿足的臨床需求，秦叔逵教授和王理偉教授共同牽頭開展的多中心，隨機、雙盲、對照的Ⅲ期臨床研究（PAN-HEROIC-1）應運而生，旨在評估伊立替康脂質體（Ⅱ）+氟尿嘧啶（5-FU）/亞葉酸鈣（LV）對比安慰劑+5-FU/LV二線治療吉西他濱治療失敗后的轉移性胰腺癌的療效和安全性，主要研究終點為總生存（OS）期，次要研究終點包括（PFS）期、客觀緩解率（ORR）等。

PAN-HEROIC-1研究設計圖

2018年1月至2021年5月期間，共納入298例中國患者，按1:1隨機接受伊立替康脂質體（Ⅱ）+5-FU/LV方案或安慰劑+5-FU/LV方案治療，直至疾病進展或不耐受。OS數據分析截至2021年11月18日，中位隨訪時間為12.81個月。

主要研究終點方面，伊立替康脂質體（Ⅱ）組較安慰劑組的中位OS期延長2.4個月（7.39個月對4.99個月,HR 0.63，P=0.0019），死亡風險降低了37%。次要研究終點方面，伊立替康脂質體（Ⅱ）組相對安慰劑組將PFS期顯著延長了2.73個月（4.21個月對1.48個月），疾病進展或死亡風險降低64%。安全性良好。

PAN-HEROIC-1研究由中國專家牽頭開展，全國54家中心共同參與，入組人群均為中國患者，是基于中國國情設計的治療方案，更貼近我國胰腺癌臨床治療實踐。該研究表明伊立替康脂質體（II）聯合5-FU/LV對比安慰劑聯合5-FU/LV可顯著延長患者總生存期（OS）¹。基于此研究，恒瑞醫藥自主研發的鹽酸伊立替康脂質體注射液（II）（商標名：越優力^?）于2023年12月獲批上市，聯合5-FU和LV，用于既往經吉西他濱為基礎的化療治療失敗的不可切除的局部晚期或轉移性胰腺癌患者的治療。伊立替康脂質體（Ⅱ）聯合方案也被納入2024版《中國臨床腫瘤學會胰腺癌診療指南》I級專家推薦（IA類證據）¹²。

參考文獻：

1.https://doi.org/10.1038/s41392-024-01948-4.

2.L. Wang, S. Qin, Y. Zhou, et al. ESMO 2022: LBA61.

3.WHO.Globocan 2022: Available at: https://gco.iarc.fr/today.

4.Kciuk M, et al. Int J Mol Sci. 2020;21(14):4919.

5.Guimar?es D, et al. Int J Pharm. 2021;601:120571.

6.Bozzuto G, Molinari A. Int J Nanomedicine. 2015;10:975-999.

7.Yang W, Yang Z , Fu J , et al. Biomater Sci. 2018;7(1):419-428.

8.Rommasi F,Esfandiari N.Nanoscale Res Lett. 2021;16(1):95.

9.D'souza AA, Shegokar R. Expert Opin Drug Deliv. 2016;13(9):1257-1275.

10.Danaei M, et al. Pharmaceutics. 2018;10(2):57.

11.Nong J, et al. Adv Drug Deliv Rev. 2022;184:114180.

12.中國臨床腫瘤學會(CSCO) 胰腺癌診療指南2024