全球首個胃癌圍術期靶免聯合Ⅲ期研究重磅見刊JCO，恒瑞“雙艾”組合再獲認可

近日，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院朱正綱教授作為PI的全國多中心研究協作組發起的“卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼和化療對比化療治療局部進展期胃癌”隨機對照Ⅲ期試驗(DRAGON-IV/AHEAD-G208[CAP 05]研究)重磅發表在腫瘤領域Top期刊《Journal of Clinical Oncology》(JCO，IF：42.1)上^[1]。

研究結果表明，卡瑞利珠單抗聯合VEGFR2抑制劑阿帕替尼和SOX(奧沙利鉑+替吉奧)對比SOX新輔助治療可切除局部進展期胃癌，顯著改善病理完全緩解(pCR)率。DRAGON-IV/AHEAD-G208研究是全球首個胃癌圍術期靶免聯合III期研究，這是該研究入選2023年歐洲腫瘤內科學會(ESMO)大會簡短口頭報告后，再次獲國際醫學界高度認可。

DRAGON-IV/AHEAD-G208研究在JCO發表

研究背景

胃癌是一個嚴重的全球健康問題，2020年全球新發病例108.9萬，死亡病例76.9萬^[2]。局部進展期胃或胃食管結合部腺癌圍手術期推薦使用化療，其中SOX方案(奧沙利鉑+替吉奧)為首選，但圍術期化療療效有限，仍有待提升^[3,4]。

卡瑞利珠單抗是恒瑞醫藥自主研發的一款人源化PD-1單克隆抗體，于2019年5月獲國家藥品監督管理局(NMPA)批準上市，目前已在中國獲批9個適應癥，涵蓋肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌以及淋巴瘤五大瘤種，為獲批適應癥和覆蓋瘤種數量領先的國產PD-1產品。阿帕替尼是恒瑞醫藥開發的一款針對血管內皮生長因子受體(VEGFR)的小分子酪氨酸激酶抑制劑，于2014年10月獲國家藥品監督管理局(NMPA)批準上市。目前已在胃癌和肝癌領域獲批三個適應癥。

卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼(“雙艾”組合)已在多個實體瘤中證實具有協同作用^[5-8]。

DRAGON-IV/AHEAD-G208研究為一項多中心，隨機對照、開放標簽的Ⅲ期試驗(NCT04208347)，旨在評估卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼和化療對比化療在局部進展期胃或胃食管結合部腺癌圍術期的療效和安全性。

研究設計

本研究招募臨床分期為T3-4aN+M0，初治可切除胃癌或胃食管結合部腺癌患者，其中512例計劃按1:1隨機分配到SOXRC組(卡瑞利珠單抗+阿帕替尼+SOX)或SOX組。并根據原發灶部位(胃 vs. 胃食管結合部)和Bulky N(是 vs. 否)進行分層。患者術前分別接受3個周期的卡瑞利珠單抗+阿帕替尼+SOX或SOX，隨后進行胃癌D2根治術。術后SOXRC組接受3個周期的卡瑞利珠單抗+阿帕替尼+SOX，和卡瑞利珠單抗+阿帕替尼維持治療(卡瑞利珠單抗術前術后最多使用17個周期，阿帕替尼術前術后總治療時長不超過一年)，SOX組進行3個周期的SOX，和S-1維持治療(總治療時長不超過一年)。

主要終點包括盲態獨立評審委員會(BIRC)評估的病理完全緩解(pCR，ypT0)率和研究者評估的無事件生存期(EFS)。次要終點包括總體病理完全緩解(tpCR)(ypT0N0)、主要病理緩解(MPR)、R0切除率、ypN分期、無病生存期(DFS)、總生存期(OS)和安全性。在SOXRC組和SOX組前360例隨機患者有機會行D2根治術后進行pCR的主要分析。

圖1.研究設計

研究結果

1.基線及受試者分布

2019年12月18日至2022年12月31日期間，360例患者1：1被隨機分配至SOXRC組(n=180)和SOX組(n=180)。兩組基線特征平衡(表1)。

截至2023年4月19日，SOXRC組179例接受新輔助治療，164例完成新輔助治療，155例接受手術。SOX組177例接受新輔助治療，169例完成新輔助治療，156例接受手術。截至數據截止時間，SOXRC組和SOX組仍各有51例、34例接受輔助治療中(圖2)。

表1. 基線特征

圖2. 受試者分布

2.臨床療效

在ITT人群中，BIRC評估的pCR率SOXRC組為18.3%(95% CI：13.0-24.8)，較SOX組5.0%(95% CI：2.3-9.3)顯著提高13.7%(95% CI：7.2-20.1)(采用基于分層的Cochran Mantel Haenszel方法計算)，OR=4.5(95% CI：2.1-9.9)，p＜0.0001(圖3)。

SOXRC組和SOX組MPR率分別為51.1%(95% CI：43.6-58.6)、37.8%(95% CI：30.7-45.3)，tpCR率分別為16.7%(95% CI：11.5-22.9)、4.4% (95% CI：1.9-8.6)(表2)。在所有亞組中觀察到一致的pCR獲益(圖4)。

SOXRC組、SOX組手術完成率分別為86%(155/180)、87%(156/180)。在手術人群中，SOXRC組和SOX組pCR率分別為21.3%(95% CI：15.1-28.6)、5.8%(95% CI：2.7-10.7)。兩組R0切除率分別為99%(153/155)、94%(147/156)。兩組接受D2淋巴結清掃術的比例分別為96%(149/155)、97%(151/156)，中位淋巴結清掃數分別為32(范圍：8-125)、29(范圍：8-91)(表2)。

圖3. 主要研究終點pCR

圖4. 亞組分析

表2. 手術和術后病理結果

3.安全性分析

整體安全性可控，且未影響手術可行性。

總結

DRAGON-IV/AHEAD-G208(CAP 05)研究是全球首個評估圍術期免疫聯合抗血管生成藥物和化療治療可切除胃或胃食管結合部腺癌的III期臨床研究。研究證實，卡瑞利珠單抗+阿帕替尼+SOX較SOX顯著提高pCR率(18.3% vs. 5.0%)，主要終點之一pCR達成。整體安全性可控，且未影響手術可行性。EFS和OS仍在隨訪中。這項研究為胃癌圍術期治療提供了新的證據。卡瑞利珠單抗聯合低劑量阿帕替尼和SOX有望作為可切除胃或胃食管結合部腺癌圍術期治療的新選擇。

參考文獻：

1.Li C, Tian Y, Zheng Y, et al. Pathologic Response of Phase III Study: Perioperative Camrelizumab Plus Rivoceranib and Chemotherapy Versus Chemotherapy for Locally Advanced Gastric Cancer (DRAGON IV/CAP 05). J Clin Oncol. Published online October 9, 2024. doi:10.1200/JCO.24.00795

2.Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-249.

3.Zhang X, Liang H, Li Z, et al. Perioperative or postoperative adjuvant oxaliplatin with S-1 versus adjuvant oxaliplatin with capecitabine in patients with locally advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma undergoing D2 gastrectomy (RESOLVE): an open-label, superiority and non-inferiority, phase 3 randomised controlled trial [published correction appears in Lancet Oncol. 2021 Aug;22(8):e347. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00417-4]. Lancet Oncol. 2021;22(8):1081-1092.

4.Yu J, Gao Y, Chen L, et al: Effect of S-1 plus oxaliplatin compared with fluorouracil, leucovorin plus oxaliplatin as perioperative chemotherapy for locally advanced, resectable gastric cancer: A randomized clinical trial. JAMA Netw Open 5:e220426, 2022

5.Cheng H, Zong L, Kong Y, et al. Camrelizumab plus apatinib in patients with high-risk chemorefractory or relapsed gestational trophoblastic neoplasia (CAP 01): a single-arm, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2021 Nov;22(11):1609-1617.

6.Meng X, Wu T, Hong Y, et al.Camrelizumab plus apatinib as second-line treatment for advanced oesophageal squamous cell carcinoma (CAP 02): a single-arm, open-label, phase 2 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2022 Mar;7(3):245-253.

7.Lan C, Shen J, Wang Y, et al. Camrelizumab Plus Apatinib in Patients With Advanced Cervical Cancer (CLAP): A Multicenter, Open-Label, Single-Arm, Phase II Trial. J Clin Oncol. 2020;38(34):4095-4106.

8.Qin S, Chan SL, Gu S, et al. Camrelizumab plus rivoceranib versus sorafenib as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (CARES-310): a randomised, open-label, international phase 3 study. Lancet. 2023;402(10408):1133-1146.