2024 ESMO重點研究回顧 | 恒瑞在腫瘤領域展現強勁研發創新實力

在9月下旬閉幕的全球最具影響力腫瘤學會議之一——2024年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）大會上，恒瑞醫藥共亮相了13款創新藥共37項抗腫瘤領域的研究成果，展現了強大的綜合研發創新能力。

其中公司Claudin18.2 ADC創新藥SHR-A1904、TROP-2 ADC創新藥SHR-A1921、抗PD-L1/TGF-βRII雙功能融合蛋白瑞拉芙普-α注射液（SHR-1701）、VEGFR2抑制劑阿帕替尼、PARP抑制劑氟唑帕利等5款創新藥相關研究在大會現場以口頭報告的形式重磅發表，備受腫瘤學界矚目。

今日，本文特對2024 ESMO大會重點研究做梳理，一起來領略恒瑞醫藥在抗腫瘤領域的突破性學術成果。

2024 ESMO年會，恒瑞醫藥產品相關研究5項入選口頭報告

01 SHR-A1904有望為胃癌/胃食管結合部腺癌患者帶來治療新選擇

9月15日，中山大學腫瘤防治中心徐瑞華教授以口頭報告的形式公布了一項SHR-A1904用于Claudin18.2（CLDN18.2）陽性的胃癌/胃食管結合部腺癌（GC/GEJC）患者的安全性和療效Ⅰ期臨床研究的初步數據¹。

SHR-A1904是恒瑞醫藥自主研發且具有知識產權的靶向CLDN18.2的ADC藥物。有效性方面，SHR-A1904在6.0mg/kg劑量組中，客觀緩解率（ORR）達到55.6%，疾病控制率（DCR）為88.9%。安全性方面，SHR-A1904顯示出良好的耐受性，并且未達到MTD，表明在研究使用的最高劑量下，藥物的安全性仍是可接受的。

徐瑞華教授表示：“此次SHR-A1904取得了出色的研究數據，我認為有兩點重要的意義。其一，這是國內制藥企業在藥物研發前沿領域、熱點領域展現中國智慧的體現。目前，CLDN18.2這一腫瘤新靶點領域的臨床探索可謂是百花齊放，風起云涌。SHR-A1904作為國內制藥企業原研的創新藥物，能夠在這一領域領先布局，勇于探索，且能夠取得不錯的有效性數據，這是令我們欣慰的事。其二，胃癌是我國疾病負擔最為嚴峻、未盡之需最為顯著的惡性腫瘤之一。我國是胃癌高發大國，年新發病例數約占全球的40%。解決胃癌問題，對于我國患者來說、對于助力健康中國建設來說，都是意義重大的事情。CLDN18.2在胃癌中有很高的表達率，針對該靶點展開胃癌新藥研究，有望改善我國晚期胃癌的治療現狀，為患者帶來顯著的生存獲益提升?！?

2024 ESMO現場圖：徐瑞華教授進行口頭報告

研究背景：

晚期胃癌的患者預后很差。CLDN18.2是一種緊密連接蛋白，在多種腫瘤中高表達，尤其是在胃腺癌患者中（約44%-87%）。SHR-A1904是一種新型ADC，由靶向CLDN18.2的IgG1單克隆抗體、可裂解連接子和拓撲異構酶I抑制劑有效載荷組成。本I期臨床研究旨在評估SHR-A1904在標準治療失敗或無標準治療的晚期實體瘤患者中的安全性和有效性。我們本次呈現了SHR-A1904在經治的CLDN18.2陽性GC/GEJC患者中的研究結果。

研究方法：

本Ⅰ期臨床試驗分為3個階段。劑量遞增階段采用i3+3設計，患者接受0.6–8.0mg/kg（Q3W IV）的SHR-A1904。在藥代動力學（PK）拓展階段，選擇可耐受的劑量組，每個劑量組拓展至8-12例受試者；在療效拓展階段，選擇特定適應癥的隊列接受最佳劑量的SHR-A1904治療。主要目的是評估安全性和耐受性并確定劑量限制毒性（DLT）、最大耐受劑量（MTD）和推薦的2期劑量（RP2D）。

研究結果：

截至2024年3月18日，共入組73名GC/GEJC患者（劑量遞增階段：29例；PK和療效拓展階段：44例）。其中72例（98.6%）患者存在遠處轉移，23例（31.5%）患者接受過≥3線既往治療。在劑量遞增階段，4.8mg/kg組的2例患者和6.0mg/kg組的1例患者出現DLT，研究未達到MTD，選擇6.0和8.0mg/kg劑量進行拓展。單次給藥后，SHR-A1904和總抗體的暴露量在0.6–8.0 mg/kg劑量范圍內大致成比例增加。SHR-A1904在6.0mg/kg劑量下t1/2為6.5天，在8.0mg/kg劑量下為6.0天。在療效可評估集中，6.0和8.0mg/kg劑量組的ORR分別為55.6%（5/9；95%CI 21.2–86.3）和36.7%（11/30；95%CI 19.9–56.1）；DCR分別為88.9%（8/9；95%CI 51.8–99.7）和86.7%（26/30；95%CI 69.3–96.2）。

研究結論：

在經治的CLDN18.2陽性GC/GEJC患者中，SHR-A1904顯示出可控的安全性和良好的抗腫瘤活性，將繼續隨訪評估長期療效。

02 SHR-A1921有望改變鉑耐藥復發上皮性卵巢癌的治療現狀

9月15日，湖南省腫瘤醫院唐迪紅教授以簡短口頭報告的形式公布了“SHR-A1921治療鉑耐藥卵巢癌（PROC）的首次人體I期研究數據²。約85%的上皮性卵巢癌患者在經過以鉑類為基礎的化療治療后終會發展到對鉑類耐藥，這部分患者即為PROC。PROC預后不良并且幾乎沒有有效的治療選擇。SHR-A1921單藥治療復發性鉑耐藥卵巢癌的ORR大于40%，且緩解具有可持續性；中位無進展生存期（PFS）達到7個月左右；推薦劑量下安全性可控、耐受性良好。SHR-A1921的進一步開發有望改變鉑耐藥復發上皮性卵巢癌的治療現狀。

2024 ESMO現場圖：唐迪紅教授進行口頭報告

研究背景：

SHR-A1921 ADC藥物由人源化抗Trop-2 IgG1單克隆抗體通過基于四肽的可裂解接頭連接至DNA拓撲異構酶I抑制劑組成。本研究是一項三階段的首次人體試驗。SHR-A1921在晚期實體瘤患者中顯示出可控的安全性和良好的抗腫瘤活性³。在此，我們呈現了SHR-A1921在PROC患者中的結果。

研究方法：

PROC定義為無鉑治療間期（PFI）<6個月。無論TROP-2表達水平如何，患者均可入組。根據前期研究結果顯示，SHR-A1921的MTD為4.0mg/kg Q3W。因此，我們選擇了兩個可耐受劑量水平進行優化，即3.0mg/kg（D1，Q3W）和2.0+2.0mg/kg（D1和D8，Q3W）。

研究結果：

研究共入組了46名PROC患者（3.0mg/kg，n=26；2.0+2.0 mg/kg，n=20）。39.1%的患者被診斷為原發性鉑耐藥（即一線鉑類化療后PFI<6個月）；34.8%的患者在最近一次鉑類化療后PFI<4周。多數患者經過多線治療（≥2線鉑類化療：78.3%；鉑耐藥后接受過≥1線非鉑類化療：45.7%；貝伐單抗：69.6%；PARP抑制劑：58.7%）。截至2024年3月20日，中位隨訪時間為7.4個月（范圍0.9-22.7）。在全部可評估患者中，ORR為48.8%（21/43；95% CI 33.3-64.5），DCR為97.7%（42/43; 95% CI 87.7-99.9）。中位DoR為6.4個月（95% CI 4.7-未達到）。獲得緩解的21例患者中，10（47.6%）例患者仍在緩解中。中位PFS為7.2個月（95% CI 4.4-11.1）。中位OS未達到，6個月OS率為91.9%（95% CI 76.9-97.3）。SHR-A1921在3.0mg/kg和2.0+2.0mg/kg劑量下均有效。

研究結論：

SHR-A1921在PROC患者中表現出良好的療效和可控的安全性。目前正在準備一項關鍵III期研究（NCT06394492）。

03 阿帕替尼有望為轉移性骨肉瘤患者治療提供新策略

9月13日，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院張偉濱教授研究團隊的鮑其遠教授在現場簡短口頭報告了一項VEGFR2抑制劑阿帕替尼（Apa）聯合化療用于骨肉瘤可切除肺轉移的開放標簽、單臂Ⅱ期臨床試驗（PROACH研究）的結果⁴?？汕谐霓D移性骨肉瘤的目前進展十分有限，該研究首次驗證了在標準化療基礎上加入抗血管生成藥物阿帕替尼，對于可切除的轉移性骨肉瘤患者而言，有望成為一種新的治療策略。

2024 ESMO現場圖：鮑其遠教授進行口頭報告

研究背景：

血管內皮生長因子受體（VEGFR）靶向的酪氨酸激酶抑制劑在治療復發性和不可切除骨肉瘤方面已取得許多重大突破⁵。然而，應用于可切除的轉移性骨肉瘤的進展還很有限。

研究方法：

本研究旨在探索VEGFR2抑制劑阿帕替尼（Apa）聯合吉西他濱-多西他賽（Gem-tax）化療方案對骨肉瘤可切除肺轉移（PMs）患者的治療效果。通過PROACH研究（NCT03742193），本研究系統地評估了阿帕替尼聯合Gem-tax新輔助治療，后續以阿帕替尼單藥維持治療的策略在改善患者預后方面的潛力。入組患者在接受肺轉移灶切除術前完成三個周期的阿帕替尼+Gem-tax治療，術后輔助治療四個周期后序貫使用阿帕替尼單藥維持直至疾病進展（PD）或不可耐受毒性。若39例可評估療效患者中有≥17例的患者達到達到無進展狀態（歷史對照為<30%），則達到主要終點。

研究結果：

從2019年3月到2022年11月，本研究共納入43例符合條件的可切除骨肉瘤肺轉移（PM）患者。基線數據顯示，28%的患者存在≥10個肺轉移灶，而56%的患者有雙側肺轉移。采用新輔助阿帕替尼+Gem-Tax方案治療后，91%（39/43）的患者成功完成了預定的轉移瘤切除術，研究觀察到18例（46.2%）可評價患者在12個月時仍處于無進展狀態，滿足了預設的主要終點標準。中位無進展生存期（mPFS）為12.8個月，中位生存期（mOS）達到42.1個月，術前71%的腫瘤出現不同程度縮小和降期。術后二年以上仍有約40%處于無瘤生存狀態。本研究中肺轉移手術后腫瘤標本中位腫瘤非活細胞比率高達90%（范圍：35%-100%），這一數據顯著優于僅Gem-Tax治療的歷史對照結果。

研究結論：

該研究首次驗證了在標準化療基礎上加入抗血管生成藥物阿帕替尼，對于可切除的轉移性骨肉瘤患者而言，有望成為一種新的治療策略。

04 SHR-1701有望為HER2陰性胃或胃食管結合部腺癌患者帶來新希望

9月16日，北京大學腫瘤醫院彭智教授以簡短口頭報告的形式公布了“SHR-1701聯合化療對比安慰劑聯合化療用于HER2陰性胃或胃食管結合部腺癌（G/GEJA）晚期一線的3期臨床研究”數據⁶。該研究由北京大學腫瘤醫院沈琳教授擔任主要研究者。

針對HER2陰性晚期G/GEJA的免疫治療已經有多項大型的多中心臨床研究開展。相較而言，SHR-1701所取得的療效數據顯著，尤其是在降低疾病進展和死亡風險層面（HR值）。在意向治療人群（ITT）中的中位總生存期（OS）為15.8個月 vs 11.2個月，HR為0.66（95%Cl 0.53-0.81），p＜0.0001，降低34%的疾病進展或死亡風險；在PD-L1 CPS≥5人群中，中位OS為16.8個月 vs 10.4個月，HR為0.53（95%Cl 0.40-0.68），p＜0.0001，降低47%的疾病進展或死亡風險。該結果顯示，SHR-1701聯合化療一線治療HER2陰性G/GEJA患者OS獲益顯著，有望為此類患者提供治療新選擇。

2024 ESMO現場圖：彭智教授進行口頭報告

研究背景：

SHR-1701是一種抗程序性死亡分子配體1/轉化生長因子β受體II（Anti-PD-L1/TGF-βRII）雙功能融合蛋白。本研究旨在評估SHR-1701聯合化療在既往未經系統治療的局部晚期或轉移性 HER2陰性G/GEJA患者中的有效性和安全性。

研究方法：

本III期臨床研究包括兩個階段。第1階段安全性導入期的研究結果顯示，SHR-1701與CAPOX（奧沙利鉑+卡培他濱）聯合使用的推薦劑量為30mg/kg Q3W。在多中心、隨機、雙盲的第2階段研究中，患者隨機（1:1）接受SHR-1701（30mg/kg，靜脈注射，Q3W）聯合CAPOX或安慰劑聯合CAPOX。隨機分層因素為 PD-L1 CPS（≥5 vs <5）、ECOG PS（0 vs 1）和腹膜轉移（是 vs 否）。第2階段的主要終點為PD-L1 CPS≥5人群和ITT人群的OS。

研究結果：

從2022年3月11日至2024年1月13日，365例患者被隨機進入SHR-1701聯合CAPOX組，366例進入安慰劑聯合CAPOX組。數據分析截止日期為2024年5月20日，中位隨訪時間為8.5個月（IQR 5.6–13.2）。在PD-L1 CPS≥5的患者中，SHR-1701聯合CAPOX相較于安慰劑聯合CAPOX顯著延長了OS（中位：16.8個月 vs 10.4個月；HR，0.53[95%CI 0.40–0.68]；p<0.0001）。在ITT人群中，SHR-1701聯合CAPOX組的中位OS同樣顯著優于安慰劑聯合CAPOX組（中位：15.8 vs 11.2個月；HR，0.66 [95%CI 0.53–0.81]；p<0.0001）?；诿B獨立影像評審委員會（BICR）評估，SHR-1701聯合CAPOX也延長了PFS（PD-L1 CPS≥5人群：7.6個月 vs 5.5個月；HR，0.52[95%CI 0.42–0.66]；ITT人群：7.0個月 vs 5.5個月；HR，0.57[95%CI 0.48–0.69]）。此外，SHR-1701聯合CAPOX組的BICR評估的ORR和DoR也優于安慰劑聯合CAPOX組。

研究結論：

與安慰劑聯合CAPOX方案相比，SHR-1701聯合CAPOX方案用于一線治療HER2陰性的G/GEJA患者，無論PD-L1 CPS≥5人群還是總體人群，均顯示出統計學上顯著且具有臨床意義的OS獲益，有望為該類患者提供新的治療選擇。

05 氟唑帕利、阿帕替尼有望為gBRCA突變的HER2陰性乳腺癌患者帶來新選擇

9月13日，北京大學腫瘤醫院李惠平教授代表研究團隊報告了一項氟唑帕利單藥及聯合阿帕替尼治療gBRCA突變的HER2陰性乳腺癌的Ⅲ期臨床試驗（FABULOUS研究）⁷。研究結果顯示，與標準化療相比，氟唑帕利聯合阿帕替尼或氟唑帕利單藥均顯著改善了患者的PFS，疾病進展風險分別降低73%和51%。截至本次數據分析時，該研究已達到主要終點。

李惠平教授表示，“這些結果不僅證實了氟唑帕利聯合阿帕替尼以及氟唑帕利單藥在治療攜帶gBRCA突變的HER2陰性乳腺癌患者中的顯著療效，也為未來的治療策略提供了重要的參考。期待未來有更多更深入的臨床研究進一步探索氟唑帕利和阿帕替尼的聯合應用及藥物安全性。相信氟唑帕利單藥或聯合阿帕替尼治療乳腺癌適應癥獲批后，將為gBRCA突變乳腺癌患者帶來新的治療選擇?！?

2024 ESMO現場圖：李惠平教授進行報告

研究背景：

氟唑帕利是一種口服的PARP抑制劑，在攜帶BRCA突變的乳腺癌患者中展現出抗腫瘤活性。在婦科癌癥的治療中，抗血管生成藥物聯合PARP抑制劑已展現出顯著的臨床優勢。因此，我們評估了氟唑帕利單藥及聯合VEGFR2抑制劑阿帕替尼在伴有gBRCA1/2突變的HER2陰性轉移性乳腺癌患者中的有效性和安全性。

研究方法：

這是一項隨機、開放標簽、多中心、III期臨床試驗?；颊弑浑S機分配（1:1:1）接受氟唑帕利（100mg bid，口服）聯合阿帕替尼（500mg qd，口服）、氟唑帕利（150mg bid，口服）或醫生選擇的標準化療（卡培他濱或長春瑞濱）?；熃M患者在盲態獨立影像評審委員會（BICR）評估的PD后，允許轉為接受氟唑帕利單藥治療。研究的主要終點是BICR評估的PFS。

研究結果：

研究共納入203名患者；其中，70名被分配接受氟唑帕利聯合阿帕替尼，67名接受氟唑帕利單藥治療，66名接受標準化療。與標準化療相比，氟唑帕利聯合阿帕替尼治療的PFS顯著延長（中位：11.0 vs 3.0個月；HR，0.27[95%CI 0.17-0.43]；p<0.0001）；氟唑帕利單藥相較于標準化療的PFS也顯著延長（中位，6.7 vs 3.0個月；HR，0.49[95%CI 0.32-0.75]；p=0.0004）；氟唑帕利聯合阿帕替尼的PFS優于氟唑帕利單藥（HR，0.60[95%CI 0.40-0.91]；p=0.0079）。此外，氟唑帕利聯合阿帕替尼和氟唑帕利單藥的中位OS都比標準化療長（29.2個月和31.5個月 vs 21.5個月；HR，0.58[95%CI 0.33-1.02]和0.61 [95%CI 0.35-1.08]）。在安全性方面，氟唑帕利聯合阿帕替尼的不良事件譜與單藥一致，未發生新的安全性信號。

研究結論：

在攜帶gBRCA突變的HER2陰性轉移性乳腺癌患者中，氟唑帕利聯合阿帕替尼及氟唑帕利單藥與研究者選擇的化療相比，均取得了顯著的且有臨床意義的PFS改善，且安全可控。氟唑帕利聯合阿帕替尼比單獨使用PARP抑制劑可獲得更好的PFS獲益。氟唑帕利聯合阿帕替尼及氟唑帕利單藥比標準化療顯示出更好的OS獲益趨勢。

除了上述的5項口頭報告，公司另有32項研究接收為壁報，覆蓋食管胃癌、婦科腫瘤、肝癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、黑色素瘤、膽道癌、頭頸鱗癌、前列腺癌、甲狀腺癌等十余個領域。

2024 ESMO年會，恒瑞醫藥產品共37項研究成功入選

作為創新型國際化制藥企業，恒瑞醫藥長期堅持“科技為本，為人類創造健康生活”的使命，針對腫瘤等嚴重威脅人類生命健康的疾病開展科研攻關，已上市的17款創新藥中抗腫瘤創新藥達9款。公司另有90多個自主創新產品正在臨床開發，300多項臨床試驗在國內外開展。本次ESMO大會，公司攜13款創新藥的37項抗腫瘤領域研究登上國際權威學術舞臺，是中國醫藥研發創新力量的展現。未來，恒瑞醫藥將繼續堅持“以患者為中心”的理念，力爭研制出更多的新藥、好藥，服務“健康中國”，惠及全球患者。

參考文獻：

1.CLDN18.2 targeted antibody-drug conjugate (ADC), SHR-A1904, in patients (pts) with gastric/gastroesophageal junction cancer (GC/GEJC): a phase 1 study.ESMO 2024:609O

2.SHR-A1921 in platinum-resistant ovarian cancer (PROC): data from a first-in-human (FIH) phase 1 study.ESMO 2024:717MO

3. AACR 2023;Presentation Number: CT181

4.The Final Results of Pulmonary Resectable Metastases of Osteosarcoma With Antiangiogenic and CHemotherapy (PROACH)：An open-label, single-arm phase 2 clinical trial.ESMO 2024:1724MO

5.Harting MT, 2006; Leary, SES.2013;Liu Z, 2022

6.Phase 3 study of SHR-1701 versus placebo in combination with chemo as first-line (1L) therapy for HER2-negative gastric/gastroesophageal junction adenocarcinoma (G/GEJA).ESMO 2024:LBA60

7. Fuzuloparib with or without apatinib in HER2- metastatic breast cancer (mBC) patients (pts) with germline BRCA1/2 mutations (gBRCA1/2m): A randomized phase III trial. ESMO 2024:VP2-2024