2024 ESMO口頭報告︱恒瑞創新藥阿帕替尼聯合化療用于骨肉瘤可切除肺轉移Ⅱ期研究結果發布

正在西班牙巴塞羅那召開的2024年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）大會上，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院張偉濱教授研究團隊的鮑其遠教授在現場口頭報告了一項VEGFR2抑制劑阿帕替尼（Apa）聯合化療用于骨肉瘤可切除肺轉移的開放標簽、單臂Ⅱ期臨床試驗（PROACH研究）的結果^[1]。該研究首次驗證了在標準化療基礎上加入抗血管生成藥物阿帕替尼，對于可切除的轉移性骨肉瘤患者而言，有望成為一種新的治療策略。

2024 ESMO現場圖：鮑其遠教授進行口頭報告

研究背景

骨肉瘤(Osteosarcoma)是起源于間葉細胞惡性增殖產生骨樣基質所構成的骨腫瘤，是最常見的原發性骨惡性腫瘤，多發生于骨骼快速生長發育的青少年或者兒童。75%的患者發病年齡在10～20歲，年發病大約為2～3/100萬，占人類惡性腫瘤的0.2%，占原發骨腫瘤的11.7%。同其他實體瘤類似，骨肉瘤惡性程度高、預后差、易出現遠處轉移，尤其短時間內容易出現肺轉移，病死率較高^[2]。

根據國際指南，手術對于骨肉瘤肺轉移的治療效果優于二線化療藥物，但以往研究多聚焦于二線藥物改良，效果有限，僅短暫延長無進展生存期并易產生耐藥。

血管內皮生長因子受體(VEGFR)靶向的酪氨酸激酶抑制劑在治療復發性和不可切除骨肉瘤方面已展現出有潛力的治療獲益。56%～72%的骨肉瘤首次復發患者可切除^[3]。然而，此類藥物應用于可切除的轉移性骨肉瘤時，其臨床獲益相對有限，提示現有治療策略在這一特定患者群體中的局限性。在常規方案中添加VEGFR抑制劑能否改善可切除性和術后結局，迄今為止尚未探索。阿帕替尼是恒瑞醫藥研發的一種小分子、高選擇性VEGFR抑制劑，具有快速的藥代動力學，尤其有利于圍手術期給藥(血漿水平達峰時間=2h，消除半衰期=8.5~9h)^[4] 。

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院張偉濱教授研究團隊設計了一套新方案(PROACH研究^[5])：通過阿帕替尼聯合二線藥物的優化方案先期控制肺部病灶，隨后積極手術切除，旨在提升患者的無瘤生存率和遠期治愈率。2023年，該研究的初步結果入選了歐洲腫瘤內科學會亞洲年會(ESMO ASIA)壁報環節，初步結果顯示，該方案在18個月時達到62%的無瘤生存率，展現出良好治療潛力^[6]。基于前期積極成果，團隊本次對本研究的最終結果進行總結。

研究方法

本研究旨在探索VEGFR2抑制劑阿帕替尼(Apa)聯合吉西他濱-多西他賽(Gem-tax)化療方案對骨肉瘤可切除肺轉移(PMs)患者的治療效果。通過PROACH研究(NCT03742193)，本研究系統地評估了阿帕替尼聯合Gem-tax新輔助治療，后續以阿帕替尼單藥維持治療的策略在改善患者預后方面的潛力。入組患者在接受肺轉移灶切除術前完成三個周期的阿帕替尼+Gem-tax治療，術后輔助治療四個周期后序貫使用阿帕替尼單藥維持直至疾病進展(PD)或不可耐受毒性。若39例可評估療效患者中有≥17例的患者達到達到無進展狀態(歷史對照為<30%)，則達到主要終點。

圖1. 轉移灶切除術策略圖

研究結果

自2019年3月至2022年11月，本研究共納入43例符合條件的可切除骨肉瘤肺轉移(PM)患者。基線數據顯示，28%的患者存在≥10個肺轉移灶，而56%的患者有雙側肺轉移。

采用新輔助阿帕替尼+Gem-Tax方案治療后，91%(39/43)的患者成功完成了預定的轉移瘤切除術，研究觀察到18例(46.2%)可評價患者在12個月時仍處于無進展狀態，滿足了預設的主要終點標準。

本研究中位無進展生存期(mPFS)為12.8個月，中位生存期(mOS)達到42.1個月，術前71%的腫瘤出現不同程度縮小和降期。術后二年以上仍有約40%處于無瘤生存狀態。

圖2. mPFS和術前腫瘤大小變化

腫瘤反應率是目前評價骨肉瘤新輔助化療(NAC)療效的病理學金標準之一，決定是否有必要更改術后的化療方案。腫瘤反應率的分級方法有很多報道，目前認為腫瘤反應率與患者的預后有明顯相關性。

本研究中肺轉移手術后腫瘤標本中位腫瘤非活細胞比率高達90%(范圍：35%-100%)，這一數據顯著優于僅Gem-Tax治療的對照結果。

圖3. 中位腫瘤非活細胞比率高達90%

研究結論

本研究首次驗證了在標準化療基礎上加入抗血管生成藥物阿帕替尼，對于可切除的轉移性骨肉瘤患者而言，有望成為一種新的治療策略。這一發現不僅可能豐富了骨肉瘤肺轉移的臨床治療選擇，也為未來相關研究指明了方向。研究中較高的術前腫瘤降期率、病理學腫瘤反應率及患者無瘤生存較高提示該聯合方案具有潛在協同效應，尚待進一步轉化和開展相關研究。

作為創新型國際化制藥企業，恒瑞醫藥長期堅持“科技為本，為人類創造健康生活”的使命，針對腫瘤等嚴重威脅人類生命健康的疾病開展科研攻關，已上市的17款1類創新藥中抗腫瘤創新藥達9款。公司另有90多個自主創新產品正在臨床開發，300余項臨床試驗在國內外開展。本次ESMO大會，公司攜13款創新藥的37項抗腫瘤領域研究登上國際學術舞臺，奏響了抗腫瘤領域自主創新實力的強音，也是中國醫藥研發創新力量的展現。

未來，恒瑞醫藥將繼續堅持“以患者為中心”的理念，重創新，強研發，力爭研制出更多的新藥、好藥，服務“健康中國”，惠及全球患者。

參考文獻：

[1]Q. Bao, J. Wen, Z. Zhang, X. Yang, Y. Shen, W. Zhang.The final results of pulmonary resectable metastases of osteosarcoma with antiangiogenic and chemotherapy (PROACH): An open-label, single-arm phase II clinical trial. ESMO 2024.1724MO.

[2]國家衛生健康委.兒童及青少年骨肉瘤診療規范(2019版)兒童及青少年骨肉瘤診療規范(2019版）

[3]Harting MT, 2006; Leary, SES.2013;Liu Z, 2022

[4]阿帕替尼研究者手冊

[5]Q. Bao, Y. Hu, Y. Shen, W. Zhang . Pulmonary resectable metastases of osteosarcoma with apatinib and chemotherapy (PROACH): A multi-center phase II randomized clinical trial.ESMO 2019.1734TiP.

[6]Q. Bao, Z. Zhang, J. Wen, R. Wan, X. Yang, X. Chen, Y. Shen, W. Zhang. Pulmonary resectable metastases of osteosarcoma with apatinib and chemotherapy (PROACH): An open-label, single-arm phase II clinical trial. ESMO Asia 2023.615P.