2024 EASD︱降糖2.7%！恒瑞披露GLP-1/GIP雙受體激動劑HRS9531治療2型糖尿病的Ⅱ期研究數據

在9月9日至13日在馬德里召開的第60屆歐洲糖尿病研究協(xié)會年會（EASD 2024）上，恒瑞醫(yī)藥以重磅研究摘要（Late Breaking Abstract）的形式披露了GLP-1/GIP雙受體激動劑HRS9531在2型糖尿病（T2DM）患者中的有效性和安全性的Ⅱ期臨床研究數據^[1]，結果顯示，HRS9531明顯降低T2DM患者糖化血紅蛋白（HbA1c）水平達2.7%，提高血糖達標率，降低體重，耐受性良好。該結果為其將來在T2DM人群中進一步研發(fā)奠定了堅實的基礎。

2024 EASD現(xiàn)場圖：HRS9531臨床試驗II期結果匯報

核心結果一覽^[1]

● 治療20周后，HRS9531 1.0mg、2.0mg、3.0mg和4.5mg組的HbA1c較基線變化分別為-2.1%、-2.6%、-2.7%和-2.5%，而安慰劑組為-0.3%，HRS9531各組與安慰劑組比較單側P均<0.0001。

● 治療20周后，HRS9531組達到HbA1c<7.0%、≤6.5%和<5.7%的受試者比例范圍分別為75.0%~90.2%、62.5%~90.0%、17.5%~35.0%，而安慰劑組分別為12.8%、2.6%、0%。

● 治療20周后，HRS9531組體重較基線的平均變化百分比范圍為-3.1%~-7.1%，而安慰劑組為-0.6%。

● HRS9531總體安全性與耐受性良好，未報告臨床顯著或嚴重低血糖事件。

研究背景和目的GLP-1/GIP雙受體激動劑是一種新型降糖藥物，通過同時激活胰高糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽（GIP）受體來發(fā)揮作用。這種藥物的開發(fā)利用了兩種激素的協(xié)同作用，以可能提高療效并減少劑量依賴性的不良反應，如胃腸道不良反應。目前，全球進入臨床階段的GLP-1/GIP雙靶點激動劑達10余款，除已獲批上市產品，多款國內品種處于臨床Ⅰ/Ⅱ期。

HRS9531是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的GLP-1/GIP雙受體激動劑，激活GIP受體和GLP-1受體信號通路，通過對胰島β細胞的雙重作用來增強胰島素分泌，對大腦兩種受體信號通路的激活產生更強烈的抑制食欲作用，同時GIP發(fā)揮對脂肪存儲和脂肪組織功能的重要調控作用，表現(xiàn)為增加白色脂肪組織血流灌注并增加脂肪細胞對飲食來源的甘油三酯的攝取，改善脂質的長期儲存和胰島素抵抗，從而有效控制血糖和減輕體重^[2]。

Ⅰ期研究證實HRS9531在T2DM受試者中顯示出降糖和減重的初步療效，且耐受性良好[3]。本Ⅱ期研究旨在進一步評估HRS9531在中國T2DM受試者中的有效性和安全性。

研究設計和方法這項隨機、雙盲、安慰劑平行對照的Ⅱ期試驗招募了年齡在18~65歲之間、T2DM病史6個月以上、HbA1c為7.5%~10.5%、體重指數（BMI）為22~40 kg/m²的受試者，且采用單純生活方式干預或二甲雙胍穩(wěn)定治療至少8周后血糖仍控制不佳。共納入199例受試者按照1:1:1:1:1的比例隨機分配到HRS9531 1.0mg、2.0mg、3.0mg和4.5mg或安慰劑組，治療20周。主要終點為給藥20周后HbA1c相對基線的變化。

研究結果

受試者基線特征：各組基線特征總體相當，HbA1c平均范圍為8.2~8.7%，空腹體重平均范圍為75.4~83.3 kg。

主要療效終點：在第20周，HRS9531 1.0mg、2.0mg、3.0mg和4.5mg組的HbA1c較基線變化分別為-2.1%、-2.6%、-2.7%和-2.5%，而安慰劑組為-0.3%，HRS9531各組與安慰劑組比較單側P<0.0001。

次要療效終點：第20周時，HRS9531組達到HbA1c<7.0%的受試者比例范圍為75.0%~90.2%，而安慰劑組為12.8%；HbA1c≤6.5%的受試者比例范圍為62.5%~90.0%，而安慰劑組為2.6%；HbA1c<5.7%的受試者比例從17.5%到35.0%，而安慰劑0%。

第20周時，HRS9531組空腹體重相對基線變化的平均百分比變化范圍為-3.1%~-7.1%，而安慰劑組為-0.6%。此外，HRS9531各組在降低空腹血糖、餐后2小時血糖、7點自我血糖監(jiān)測和收縮壓方面均優(yōu)于安慰劑。

安全性：HRS9531總體安全性與耐受性良好，未報告臨床顯著或嚴重低血糖事件。

研究結論

在2024年美國糖尿病協(xié)會科學年會（ADA）上，恒瑞醫(yī)藥披露了HRS9531在肥胖成人中的Ⅱ期研究[4]結果，顯示HRS9531每周注射1次，治療24周后顯著降低肥胖受試者體重達16.8%，減重≥5%的受試者比例達92%，減重效果基本呈劑量依賴性，同時可以減少腰圍，改善血壓、甘油三酯和血糖等，且耐受性良好，提示其在肥胖領域有巨大潛力。

此次在EASD上公布的研究結果顯示，HRS9531可有效降低血糖和減重，具有良好的耐受性，低血糖風險低，進一步支持了HRS9531用于治療T2DM的臨床開發(fā)。隨著臨床試驗的深入，HRS9531有望成為治療T2DM的重要藥物之一。

作為創(chuàng)新型國際化制藥企業(yè)，恒瑞醫(yī)藥多年來深入踐行“科技為本、為人類創(chuàng)造健康生活”的使命，已在國內獲批上市17款1類創(chuàng)新藥、4款自研2類新藥。

在代謝性疾病領域，恒瑞醫(yī)藥近年來持續(xù)探索創(chuàng)新，已有恒格列凈、瑞格列汀、恒格列凈二甲雙胍緩釋片(I)(II)獲批上市，另有多款新藥處于臨床試驗和上市申報階段。在降糖/減重領域研發(fā)熱門方向GLP-1賽道，除了HRS9531，公司在研管線還包括口服小分子GLP-1激動劑HRS-7535、基礎胰島素類似物/GLP-1受體激動劑固定復方制劑HR17031等。今年5月，HRS9531作為公司具有自主知識產權的GLP-1類創(chuàng)新藥組合之一，除大中華區(qū)以外的全球范圍內開發(fā)、生產和商業(yè)化的獨家權利被有償許可給設立在美國，由頭部投資人貝恩資本生命科學基金、Atlas Ventures、RTW資本等組建的新公司，恒瑞將持有該公司19.9%的股權，此次GLP-1產品組合對外許可首付款加里程碑付款累計可高達60億美元。這些藥物的研發(fā)布局充分展現(xiàn)了公司對代謝性疾病治療的高度關注。

未來，恒瑞醫(yī)藥將繼續(xù)秉持“以患者為中心”的理念，重創(chuàng)新，強研發(fā)，力爭研制出更多的新藥好藥，服務健康中國，造福全球患者。

參考文獻：

1.Zhao J, et al.LBA 66Efficacy and safety of HRS9531, a novel dual GLP-1/GIP receptor agonist, in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM): a phase 2 trial. Presented at EASD annual meeting.

2.吳霞, 等. 中華糖尿病雜志. 2022; 14(11): 1321-1326.

3.Zhao, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2024; 209: 111436.

4.Zhao L, et al. 1861-LB#Efficacy and Safety of HRS9531, a Novel Dual GLP-1/GIP Receptor Agonist, in Obese Adults: A Phase 2 Trial. Presented at ADA 2024.