2024 WCLC前瞻｜恒瑞醫藥肺癌領域重點研究內容速覽

前言

由國際肺癌研究協會(IASLC)舉辦的2024世界肺癌大會(WCLC)將于2024年9月7-10日在美國圣迭戈召開。作為全球規模最大的腫瘤領域學術會議之一，WCLC大會吸引著全球專家學者的目光，最新前沿進展令人目不暇接，內容更是覆蓋肺癌的方方面面。今年，恒瑞醫藥共有10款創新藥的12項研究成果入圍大會，其中4項研究入選口頭報告（Oral），8項研究接收為壁報。

日前，WCLC官網已公布摘要^[1]，我們整理了恒瑞醫藥肺癌領域矚目的幾款產品最新研究進展，包括：SHR-A1921、卡瑞利珠單抗、阿得貝利單抗、SHR-1701、氟唑帕利、法米替尼、阿帕替尼、SHR-1501、HRS-4642及HR20013，帶大家先睹為快！

小細胞肺癌（SCLC）治療

01

OA04.05

SHR-A1921，一種TROP-2靶向抗體藥物偶聯物(ADC)，用于晚期小細胞肺癌(SCLC)患者

SHR-A1921,A TROP-2 Targeted Antibody-Drug Conjugate(ADC),In Patients(pts) with Advanced Small-Cell Lung Cancer (SCLC)

講者：王潔 教授 (中國醫學科學院腫瘤醫院)

研究背景：

SHR-A1921是一種新型抗體藥物偶聯物(ADC)，由人源化抗TROP-2 IgG1單克隆抗體通過基于四肽的可裂解連接子與DNA拓撲異構酶I抑制劑連接而成。在此，研究者報告了SHR-A1921在既往經治的廣泛期小細胞肺癌(SCLC)患者中的臨床療效和安全性。

研究方法：

這是一項首次在人體中進行的劑量遞增、劑量擴展和療效擴展的1期研究(NCT05154604)。在SCLC擴展隊列中，納入了廣泛期且鉑類化療治療復發/難治的患者，無論TROP-2表達水平如何，均接受選定劑量為3.0mg/kg的SHR-A1921治療，每3周一次，直至疾病進展或出現不可耐受毒性。

研究結果：

截至2024年2月19日，共納入17例患者，其中6例(35.3%)仍在治療中。在研究入組時，52.9%的患者接受了≥2線既往治療。64.7%的患者PD-1/PD-L1抗體經治，11.8%的患者DNA拓撲異構酶I抑制劑經治。16例患者可檢測到TROP-2表達，且均為低水平，H評分0-50。中位隨訪時間為5.3個月(范圍：1.3-9.4)。在15例可評估腫瘤緩解的患者中，客觀緩解率(ORR)為33.3%(95% CI：15.2-58.3)，疾病控制率(DCR)為66.7%(95% CI：41.7-84.8)，中位緩解持續時間(DoR)為4.4個月(95% CI：2.3-NR)。在所有患者中，中位無進展生存期(PFS)為3.8個月(95% CI：1.4-NR)，中位總生存期(OS)未達到。

研究結論：

SHR-A1921，在既往多線經治的廣泛期SCLC患者(即使TROP-2低表達)中顯示出有前景的臨床療效和可控的安全性特征。

02

P1.13A.05

卡瑞利珠單抗聯合化療后同步放化療治療局限期小細胞肺癌(LD-SCLC)的II期研究的初步結果

Preliminary Results of A Phase II Study of Camrelizumab Combined with Chemotherapy Followed by Concurrent Chemoradiotherapy for LD-SCLC

講者：許亞萍 教授、胡敏 教授

(上海市肺科醫院)

研究背景：

免疫檢查點抑制劑聯合化療在廣泛期小細胞肺癌(SCLC)中具有顯著的臨床療效。然而，對于局限期SCLC(LD-SCLC)患者，免疫治療聯合放化療的數據不足。

研究方法：

在本項開放標簽、多中心、II期臨床試驗(ChiCTR2000032275)中，將既往未接受治療的LD-SCLC患者采用1:1隨機分配，接受卡瑞利珠單抗聯合化療，隨后接受同期化放療(CCRT)和卡瑞利珠單抗鞏固治療，或接受標準放化療。ECOG評分為0-1，且器官功能正常者符合入選標準。依托泊苷聯合鉑類化療共4個周期，在化療第3周期的第1天接受45Gy/3周(1.5Gy，BID)的胸部放療。對初始治療反應良好的患者進行預防性腦照射。主要終點是1年無進展生存(PFS)率。我們假設實驗組的1年PFS率為65%，而放化療組為45%，計劃招募112例患者，每組56例患者。

研究結果：

截止目前，已招募40例患者。中位隨訪時間為10.6個月。卡瑞利珠單抗聯合放化療組的1年PFS率為54.5%(95% CI：19.5%-89.6%)，放化療組的1年PFS率為44.4%(95% CI：3.9%-88.0%)。在17例接受卡瑞利珠單抗的患者中，中位PFS未達到，而放化療組的17例患者中位PFS為14.35個月(95% CI：8.15-20.91)。

（上下滑動查看詳情）

研究結論：

在LD-SCLC患者中，卡瑞利珠單抗聯合放化療并未增加不良事件的發生率。卡瑞利珠單抗聯合放化療的1年PFS率令人鼓舞，還需要更大的樣本量和更長的隨訪時間來驗證我們的初步結果。

03

P1.13A.08

卡瑞利珠單抗聯合白蛋白紫杉醇與卡鉑一線治療廣泛期小細胞肺癌的生物標志物分析

Biomarker Analysis of Camrelizumab Plus Nab-paclitaxel and Carboplatin as First-Line Treatment for Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer

講者：任勝祥 教授 (上海市肺科醫院)

研究背景：

本試驗旨在評估卡瑞利珠單抗聯合白蛋白紫杉醇和卡鉑在廣泛期小細胞肺癌(ES-SCLC)一線治療中的有效性和安全性，并探索相關的預測性生物標志物。

研究方法：

患者每3周接受一次卡瑞利珠單抗、白蛋白紫杉醇和卡鉑的聯合給藥，持續六個周期，之后使用卡瑞利珠單抗單藥進行維持治療，直至疾病進展或出現無法耐受的毒性。本研究的主要研究終點是6個月的PFS率。次要研究終點包括PFS、總生存期(OS)、ORR、DCR以及治療的安全性。同時，我們還對全外顯子和轉錄組測序數據進行了綜合分析。

研究結果：

本研究共招募了60例患者。研究達到主要研究終點，6個月的PFS率為52.2%。中位PFS和OS分別為7.1個月和18.1個月。經確認的ORR和DCR分別為73.3%和93.3%。研究期間未出現非預期的不良事件。生物標志物分析顯示，攜帶MUC17突變或高表達NEUROG1的患者，其PFS和OS均顯著縮短。對轉錄組數據的進一步分析揭示了兩個具有不同免疫特征和治療敏感性的患者亞群。

研究結論：

本研究結果表明，卡瑞利珠單抗聯合白蛋白紫杉醇和卡鉑有望作為廣泛期小細胞肺癌的一線治療方案。此外，MUC17突變或NEUROG1的表達水平可能作為該治療方案的潛在生物標志物。

04

P1.06B.10

阿得貝利單抗聯合化療和序貫放療作為ES-SCLC一線治療的生物標志物事后分析

Post-hoc Biomarker Analysis of Adebrelimab Plus Chemotherapy and Sequential Radiotherapy as First-Line Therapy for ES-SCLC

講者：王琳琳 教授 (山東第一醫科大學附屬腫瘤醫院)

研究背景：

在ES-SCLC患者中進行了一項前瞻性試驗(NCT04562337)，探索阿得貝利單抗聯合化療一線治療后序貫胸部放療(TRT)聯合阿得貝利單抗的療效和安全性。2023年美國放射腫瘤學會(ASTRO)年會報告了PFS和OS的臨床獲益改善^[2]。本次進行探索性分析，揭示了表明療效的假定生物標志物。

研究方法：

2023 ASTRO會議披露了入選標準和研究終點[2]，研究采集了55例患者的生物樣本(圖A)，采集治療開始前的FFPE活檢組織(n=31)，在阿得貝利單抗聯合化療第1周期(C1D1)前、第2周期(C2D1)前和阿得貝利單抗聯合鞏固TRT治療階段(C7D1)采集患者的血漿和外周血單核細胞(PBMC)(n=41例)。通過571個癌癥相關基因(AmoyDx? Master Panel)進行組織和cfDNA的全面基因組分析，通過RNA-seq(AmoyDx?)對組織和PBMC進行轉錄組學分析。

研究結果：

2020年10月至2023年4月共入組67例ES-SCLC患者。隨訪截止日期為2023年12月22日。在整體(n=67)和生物標志物分析人群(n=55)之間基線特征平衡。組織(n=28)和外周血(n=35)中TP53/RB1的共突變表明療效較差(PFS，組織，HR=2.85，P=0.071；ctDNA，HR=2.76，P=0.06；OS，組織，HR=3.35，P=0.032；ctDNA，HR=3.87，P=0.031)。組織中TMB水平較高(≥10Muts/Mb)的患者，PFS和OS較長(HR=0.27，P=0.053和HR=0.37，P=0.086)。在C7D1(n=14)，ctDNA+患者的PFS更差(HR=12.28，P=0.0069)。轉錄上，放療敏感性指數(RSI)或GARD評分與TRT聯合免疫治療的療效相關。而CD274(HR=0.33，P=0.066)或YAP1表達較高的患者顯示PFS較長(HR=0.3，P=0.044)。此外，在基線PBMC中分類了兩個集群，免疫調節(集群1)和促炎(集群2)。在基線PBMC中進一步顯示了兩個T細胞亞群，表明對研究治療的反應相反(集群2 vs. 1：PFS，HR=0.15，P=0.01；OS，HR=0.15，P=0.031)。基線ZNF683+ CD8+ T細胞較高的患者(集群2)比基線調節性T細胞較高的患者獲得更多的獲益 (PFS，HR=0.14，P=0.04；OS，HR=0.2，P=0.028)。

研究結論：

研究發現了組織和外周血的基因組和轉錄組生物標志物，這些生物標志物顯示了與阿得貝利單抗聯合化療和阿得貝利單抗聯合鞏固TRT的臨床獲益相關，但需要進一步驗證。

05

EP.13A.01

阿得貝利單抗聯合法米替尼治療廣泛期小細胞肺癌的初步臨床效果和安全性評估：II期臨床試驗

Preliminary Efficacy and Safety of Adebrelimab Plus Famitinib as Later-line Treatment for Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer: A Phase 2 Trial

講者：劉雨桃 教授 (中國醫學科學院腫瘤醫院)

研究背景：

免疫檢查點抑制劑(ICIs)已為ES-SCLC的治療帶來了新的突破。然而，多數患者在免疫治療過程中仍會出現疾病進展。有研究報告指出，聯合使用抗血管生成劑可能提升ICIs的抗腫瘤效果，并拓寬其適應癥范圍。法米替尼作為一種創新且潛力巨大的多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，能針對干細胞因子受體、血管內皮生長因子(VEGF)受體2/3以及血小板衍生生長因子受體B(PDGFRB)發揮作用。本次2期臨床試驗旨在探討阿得貝利單抗(一種抗PD-L1抗體)聯合法米替尼在經治的ES-SCLC患者中的療效及安全性。

研究方法：

試驗納入標準為：年齡18-80歲、經組織學或細胞學確診為ES-SCLC、ECOG體能狀態評分為0-1，且對二線系統化療無效或不耐受的患者。入選患者將接受阿得貝利單抗(每3周靜脈注射，20mg/kg)和法米替尼(每日口服20mg)的聯合治療，直至病情進展或出現無法耐受的毒性。本研究的主要終點是ORR。關鍵次要終點則包括PFS、OS、DCR、DoR以及治療的安全性。研究采用Simon兩階段設計，若前13例患者中有超過1人達到緩解，則該研究將擴展至34例患者。

06

EP13A.02

阿得貝利單抗聯合法米替尼和化療一線治療ES-SCLC的II期單臂探索性臨床研究

Adebrelimab Combined with Famitinib and Chemotherapy as First-Line Therapy for ES-SCLC: A Phase II,Single-Arm Exploratory Research

講者：趙艷濱 教授 (哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院)

研究背景：

小細胞肺癌是一種高度侵襲性神經內分泌惡性腫瘤，由于高生長分數和早期轉移，大多數小細胞肺癌患者被診斷為廣泛期。在最近的研究中可以得出結論，在CAPSTONE-1研究中，阿得貝利單抗聯合卡鉑和依托泊苷在ES-SCLC的一線治療中顯示出良好的抗腫瘤活性，而法米替尼是一種選擇性多靶點酪氨酸激酶抑制劑，通過靶向作用于VEGFR-2、PDGFR、c-kit、FGFR而表現出抗血管生成和抗增殖作用，據報道，這些抗血管生成藥物可促進免疫浸潤。本研究旨在探索阿得貝利單抗聯合法米替尼和化療一線治療ES-SCLC的療效和安全性。

研究方法：

在這項多中心、開放性、II期試驗中，預計將入組40例經病理學或細胞學診斷且既往未接受過全身治療的ES-SCLC患者(美國退伍軍人肺癌協會的分期方法)。年齡18-80歲，ECOG PS評分為0或1，預期生存期至少3個月，器官功能良好。如果患者有出血風險、未控制的高血壓、活動性嚴重感染或未控制的癥狀性腦轉移，則需排除。由于缺乏關于法米替尼聯合治療的數據，在II期研究之前進行了6例患者的安全性導入期。如果前6例患者中有≤1例患者出現劑量限制性毒性，將繼續進行II期試驗。患者將接受阿得貝利單抗(1200mg，iv，q3w)聯合依托泊苷/鉑類藥物(順鉑 75mg/m2或卡鉑AUC 5，iv，q3w，4個周期)和法米替尼的給藥。主要終點為6個月PFS率，次要終點為ORR、DCR、12個月PFS率、PFS、OS、安全性和生活質量。本研究正在積極招募受試者。

早期非小細胞肺癌(NSCLC)治療

07

MA01.05

卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼與化療新輔助治療ⅢA期(N2)NSCLC的療效和安全性：一項單臂，Ⅱ期試驗

Efficacy and Safety of Neoadjuvant Camrelizumab and Apatinib Combined with Chemotherapy in Stage IIIA (N2) NSCLC: A Single Arm,Phase II Trial

講者：潘小杰 教授 (福建省立醫院)

研究背景：

卡瑞利珠單抗(抗程序性細胞死亡蛋白-1抗體)聯合阿帕替尼(抗血管生成藥)為晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者帶來了益處。本研究旨在評估卡瑞利珠單抗和阿帕替尼聯合化療新輔助治療可切除IIIA期(N2)NSCLC患者的療效和安全性。

研究方法：

在這項II期試驗中，經組織學確認的可切除IIIA期(N2)NSCLC患者接受化療、卡瑞利珠單抗(200mg，q3w)和阿帕替尼(250mg，qd)的聯合治療。患者在經歷2-3個周期治療后接受手術。主要終點是主要病理緩解(MPR)率。次要終點包括病理完全緩解(pCR)率、R0切除率、ORR和安全性。本試驗注冊于ChiCTR.org.cn(ChiCTR2200059608)，目前正在進行中，但已停止招募患者。

研究結果：

2021年8月4日至2023年9月2日，共29例接受新輔助治療的患者中，19例患者進行手術完全切除。ORR為86.2%(95% CI：72.2%-97.8%)，降期率為20.7%(95% CI：6.9%-36.4%)。在19例接受手術的患者亞組中，MPR率為36.8%(95% CI：16.3%-58.7%)，pCR率為36.8%(95% CI：16.3%-58.7%)。

研究結論：

卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼與化療顯示出具有臨床意義的抗腫瘤活性和可控的安全性，血液學毒性較少，有望成為可切除Ⅲ期NSCLC患者的潛在治療選擇。

晚期非小細胞肺癌(NSCLC)免疫治療

08

MA11.08

SHR-1701聯合氟唑帕利維持治療晚期鱗狀肺癌患者的療效和安全性的初步結果

Preliminary Efficacy and Safety of SHR-1701 Plus Fluzoparib as Maintenance Therapy for Patients with Advanced Lung Squamous Cell Carcinoma

講者：張永昌 教授 (湖南省腫瘤醫院)

研究背景：

肺鱗狀細胞癌(LUSC)的死亡率較高。即便使用PD-(L)1抑制劑進行治療，晚期LUSC患者的生存期依然有限。SHR-1701是一種新型的雙功能融合蛋白，由靶向PD-L1的單克隆抗體與TGF-β II受體的胞外結構區域融合而成。聚ADP-核糖聚合酶抑制劑(PARPi)可通過促進新抗原釋放、增加腫瘤突變負荷以及提高PD-L1表達增強免疫療法。氟唑帕利是一種與免疫療法呈協同作用的PARPi。本研究為一項單臂、II期臨床試驗，旨在評估SHR-1701聯合氟唑帕利一線維持治療晚期LUSC患者的療效和安全性。

研究方法：

本研究招募未經治療的IV期LUSC患者，接受SHR-1701(30mg/kg，靜脈注射，q3w)+研究者選擇的鉑類化療。經過4個周期的治療后，若患者未出現疾病進展，則維持治療繼續接受SHR-1701+氟唑帕利(100mg，口服，每日兩次)，直至疾病進展或出現不可接受的毒性反應。研究的主要終點是根據RECIST v1.1評估的PFS。次要終點包括ORR、6個月PFS率、DCR、OS以及安全性。

研究結果：

在2023年2月至2024年2月期間，共招募了23例患者，均接受SHR-1701+化療，其中11例患者接受了氟唑帕利。氟唑帕利的中位治療周期為5(范圍：1-13)。患者的中位年齡為65歲，91.3%為男性。21例(91.3%)患者疾病分期為IV期，3例(13.0%)患者伴有腦轉移，4例(17.4%)患者伴有肝轉移。共有16例患者進行了至少一次治療后的腫瘤評估，其中15例患者獲得部分緩解(10例經確認)，1例患者的最佳緩解為疾病穩定。未確認的ORR為93.75%，經確認的ORR為62.5%，DCR為100%。中位PFS為8.7個月。研究中未報告非預期的不良事件。

研究結論：

SHR-1701聯合氟唑帕利一線維持治療晚期LUSC患者，顯示出良好的臨床活性，并且安全性可控。這些結果需要開展進一步的研究驗證。

09

PT01.11.05

卡瑞利珠單抗聯合化療一線治療非小細胞肺癌伴腦轉移患者(CTONG 2003)：一項隨機對照試驗

First Line Camrelizumab for Brain Metastases of NSCLC (CTONG 2003): A Randomized Controlled Trial

講者：黎揚斯 教授 (廣東省人民醫院)

研究背景：

既往回顧性研究顯示免疫檢查點抑制劑聯合顱內放療對非小細胞肺癌(NSCLC)伴腦轉移(BM)患者具有初步療效。然而，前瞻性隨機對照試驗的循證醫學證據仍缺乏。CTONG 2003是首個卡瑞利珠單抗對比安慰劑一線治療NSCLC BM患者的隨機對照臨床試驗。

研究方法：

CTONG 2003是在中國15個中心進行的一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗。入組既往未經治療且無EGFR/ALK突變的NSCLC BM患者，合格的患者按1:1的比例隨機接受卡瑞利珠單抗(200mg)或安慰劑治療，每3周為一個周期，每個周期的第一天接受鉑類雙藥化療，持續4-6個周期后，進行卡瑞利珠單抗或安慰劑±培美曲塞(500mg/m2)維持治療，最多進行31個周期。立體定向放療(SRT)或全腦放療(WBRT)，在首次給藥后42天內完成。分層因素包括：組織學類型(鱗狀 vs. 非鱗狀)、腦轉移病灶數量(1-5個 vs. ≥6個)及放療(有 vs. 無)。主要終點為顱內無進展生存期(iPFS)和PFS。共計劃納入200例患者，但由于治療模式的轉變，導致安慰劑不再適用，招募提前終止。

研究結果：

2021年5月28日至2023年7月21日，共招募60例患者，其中卡瑞利珠單抗組32例，安慰劑組28例。卡瑞利珠單抗組和安慰劑組中分別有21例(65.6%)和23例(82.1%)患者接受了放療。截至2024年2月20日，中位隨訪時間為17.4個月(95% CI：12.9-20.5)。卡瑞利珠單抗組中位iPFS為12.7個月(95% CI：7.1-19.4)，安慰劑組為8.4個月(95%

CI：5.7-14.6；HR=0.46，95% CI：0.22-0.99)；兩組的中位PFS分別為9.7個月(95% CI：5.7-12.4)和6.7個月(95% CI：4.1-8.6；HR=0.57，95% CI：0.29-1.11)。總生存期(OS)也顯示出獲益趨勢(HR=0.51，95% CI：0.21-1.24)。12個月和18個月的OS率分別為79.6% vs. 57.2%和61.3% vs. 52.0%。卡瑞利珠單抗組中經確認的iORR為56.3%，而安慰劑組則為42.9%，中位iDoR分別為16.2個月(95% CI：5.3-21.2)和5.7個月(95%

CI：3.9-15.9)。經確認的ORR為65.6% vs. 32.1%，中位DoR為8.5個月(95% CI：5.7-11.4)

vs. 4.4個月(95% CI：2.8-7.1)。

研究結論：

盡管因治療模式的轉變，本試驗提前終止，但卡瑞利珠單抗一線治療NSCLC BM患者在iPFS和PFS方面均顯示出獲益趨勢，且安全性可控。

晚期NSCLC靶向治療

10

P1.02C.03

一種新型IL-15超激動劑SHR-1501通過調節腫瘤微環境促進肺癌免疫反應

A Novel IL-15 Superagonist SHR-1501 Promotes Immune Response in Lung Cancer via Modulating Tumor Microenvironment

講者：Q.Zhang (上海市肺科醫院)

研究背景：

白細胞介素-15(IL-15)是一種多效性細胞因子，被認為是癌癥免疫療法中一種很有前景的藥物。現在，我們開發了一種新型的IL-15超級激動劑SHR-1501，這是一種將藥理學級別的IL-15/IL-15Rα復合物與IgG1 Fc段融合而成的藥物，其結構延長IL-15的體內半衰期并增加了IL-15的生物活性。在這項研究中，我們研究了新開發的IL–15受體激動劑(SHR-1501)單獨使用以及與PD-1單克隆抗體(mAb)聯合使用在兩種小鼠肺癌模型中的抗腫瘤作用。這是第一項研究腫瘤微環境的改變和SHR-1501誘導的免疫反應的研究。

研究方法：

通過瘤內注射研究了SHR-1501在兩種肺細胞遞送小鼠肺癌模型中的抗腫瘤作用：Lewis肺癌(LLC)和Kras

G12D，p53-/-(KP)肺癌細胞模型。通過瘤內注射(5/15μg)給予SHR-1501，并收集腫瘤、脾臟和外周血樣本進行分析。使用流式細胞術分析、單細胞測序和IHC染色來檢查腫瘤微環境(TME)的改變和流式細胞術分析對外周免疫系統的影響。

研究結果：

研究發現，在兩種小鼠模型中，單獨以5/15μg的劑量給予SHR-1501可以顯著抑制腫瘤生長。較高劑量顯示出更有效的抗腫瘤作用，沒有明顯的毒性。我們發現腫瘤微環境中CD8+ T細胞、效應CD8+ T淋巴細胞和自然殺傷(NK)細胞的浸潤增強。此外，小鼠脾臟和外周血樣本中CD8+ T細胞和效應CD8+ T細胞的比例顯著增加，而SHR-1501給藥后(第7天)，外周免疫系統中NK細胞的比例在早期表現出顯著升高。單細胞測序結果還表明，SHR-1501可以調節腫瘤微環境中的巨噬細胞等細胞群，從而導致向更有利的抗腫瘤免疫反應轉變。我們進一步探索了SHR-1501與PD-1單克隆抗體聯合使用的協同抗腫瘤免疫功效。采用小鼠肺癌皮下腫瘤模型，將SHR-1501注射到腫瘤中(15μg，1次)，腹腔注射PD-1單克隆抗體(200μg/次，6次)。結果發現，在聯合治療組中，腫瘤體積生長的抑制最顯著，腫瘤體積最小。生存分析還顯示，聯合用藥組生存期最長，小鼠未表現出明顯的藥物毒性。這些結果表明，SHR-1501與PD-1單克隆抗體具有協同抗腫瘤免疫作用。此外，通過建立雙側腫瘤小鼠模型，還觀察到SHR-1501誘導的遠隔效應。

研究結論：

新型IL-15超激動劑SHR-1501在肺癌細胞小鼠模型中具有較強的抗腫瘤作用，SHR-1501與PD-1單克隆抗體聯合使用具有較強的協同抗腫瘤作用。本研究結果可為進一步的臨床試驗提供證據和實驗依據。

11

P3.12E.03

HRS-4642的抗腫瘤作用及其在KRAS G12D突變腫瘤中與蛋白酶體抑制劑的潛在協同作用

Anti-Tumor Efficacy of HRS-4642 and its Potential Combination with Proteasome Inhibition in KRAS G12D-Mutant Cancer

講者：任勝祥 教授 (上海市肺科醫院)

研究背景：

KRAS

G12D是實體腫瘤中最常見的KRAS突變亞型。目前，該亞型缺乏有效的靶向治療策略。

研究方法：

在本研究中，進行了以下探索：

(1)在多個臨床前體外模型中證實了HRS-4642的有效性和選擇性；(2)在多個臨床前體內模型中評估了HRS-4642的有效性、安全性、藥代動力學和藥效學；(3) 臨床試驗探索HRS-4642治療KRASG12D突變實體瘤患者的有效性和安全性；(4) 基于CRISPR生成全基因組HRS-4642協同致敏/耐藥圖譜，促進潛在靶點的識別；(5) 在多種體內外模型中驗證候選靶點(蛋白酶體抑制劑)，評估其與HRS-4642聯合使用時的抗腫瘤作用；(6) 探索HRS-4642單藥或聯合蛋白酶體抑制劑對腫瘤免疫微環境的潛在影響。

研究結果：

研究發現：(1) HRS-4642對KRAS G12D突變細胞株的活性具有高選擇性抑制作用。(2) HRS-4642在體內具有顯著的抗腫瘤作用。(3) HRS-4642在2例NSCLC患者中表現出顯著的抗腫瘤活性。(4) 全基因組CRISPR篩選發現蛋白酶體抑制劑可能與HRS-4642協同增敏。(5) 體內外實驗證實了HRS-4642和蛋白酶體抑制劑卡非佐米(carfilzomib)對KRAS G12D突變細胞的協同殺傷作用。(6) 流式細胞術和免疫組織化學分析顯示，HRS-4642單藥或聯合卡非佐米可顯著增加腫瘤中CD4+和CD8+ T細胞的浸潤。

研究結論：

(1) HRS-4642對KRAS

G12D具有高度選擇性。(2) HRS-4642與蛋白酶體抑制劑卡非佐米具有協同抗KRAS G12D突變腫瘤的作用。(3) HRS-4642單藥或聯合卡非佐米，具有重塑腫瘤免疫微環境的潛力。

腫瘤支持治療

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OA07.05

HR20013預防以順鉑為基礎的化療導致的惡心、嘔吐Ⅲ期研究(PROFIT研究)

Phase 3 Study of HR20013 For Prevention of Cisplatin-based Chemotherapy-induced Nausea and Vomiting (PROFIT Study)

講者：張力 教授 (中山大學腫瘤防治中心)

研究背景：

順鉑為基礎的化療仍然是晚期NSCLC的基礎治療。為了更好地控制以順鉑為基礎的高致吐性化療所致的惡心和嘔吐(HEC-CINV)，需要聯合使用可抑制與嘔吐相關的多條分子通路的止吐藥。HR20013是一種HRS5580(新型NK-1受體抑制劑)和帕洛諾司瓊(PALO)的混合制劑，通過靜脈(IV)輸注，可同時抑制NK-1和5-HT3通路。本研究(NCT05509634)旨在評估HR20013 vs. 福沙吡坦(FAPR)+帕洛諾司瓊(FAPR+PALO)在預防順鉑為基礎的高致吐性化療所致的惡心和嘔吐(HEC-CINV)的療效。

研究方法：

這是一項多中心、隨機、雙盲、雙模擬、陽性對照Ⅲ期臨床研究。研究針對接受順鉑為基礎的高致吐性化療(HCE，順鉑≥60mg/m2)的化療初治患者，比較了HR20013(N=373；IV，D1) vs. FAPR+PALO(N=377；IV，D1)的療效。所有的患者在第1-4天還接受了口服地塞米松(DEX)。所有患者均給予相同的盲法止吐治療2個周期。分層因素包括性別、年齡(≥55歲 vs. <55歲)、順鉑聯合其他HEC藥物(是 vs. 否)。主要終點為第一周期順鉑為基礎的高致吐性化療后整個階段(OP；0-120h)的完全緩解(CR；無嘔吐/無解救)率。主要終點采用非劣效性檢驗，差異(D)的非劣效性界值為-10%。

研究結果：

兩組間基線特征具有可比性。第一周期整個階段的CR率分別為77.7%

vs. 78.2%(D=-0.9%[95% CI：-6.7~5.0]；單側P<0.01)，顯示主要終點達到非劣效性。兩組在第二周期整個階段，急性期(AP；0-24h)，延遲期(DP；24-120h)以及第一周期、第二周期0-168h的CR率相似。而在第一周期和第二周期的超延遲期(BDP；120-168h)，HR20013+DEX組的CR率要高于FAPR+PALO+DEX組(第一周期：90.3% vs. 86.5%；第二周期：92.7% vs. 87.8%)。同樣的，在超延遲期的完全保護(CP；無嘔吐/無搶救/無明顯惡心[視覺模擬評分法評分<25mm])和總體控制(TC；無嘔吐/無補救/無惡心[視覺模擬評分<5mm])，HR20013+DEX組顯示更高的數值趨勢，尤其是第二周期(CP：90.8% vs. 86.3%；TC：83.8% vs. 78.6%)。在第一周期和第二周期中，無顯著惡心、無嘔吐和無搶救的患者比例相當。兩組的安全性相似。

研究結論：

HR20013+DEX在預防以順鉑為基礎的HEC-CINV方面不劣于FAPR+PALO+DEX，且耐受性良好。

參考來源：

[1]https://cattendee.abstractsonline.com/meeting/20598view=appendToCards&initialSearchId=1&searchId=21

[2] Wang L, Zou B, Huang W, et al. Safety and Efficacy Analysis of Patients with Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer (ES-SCLC)Treated with SHR-1316 Plus Chemotherapy and Sequential Chest Radiotherapy as

First-Line Therapy from a Phase II Trial. 2023 ASTRO.