恒瑞創(chuàng)新藥SHR-A1811研究重磅見刊JCO，HER2靶向ADC有望迎來(lái)新選擇

近期，一項(xiàng)國(guó)際多中心、前瞻性Ⅰ期臨床研究——SHR-A1811-I-101正式見刊國(guó)際腫瘤學(xué)é ˜(lǐng)域頂尖期刊《Journal of Clinical Oncology》（JCO,IF=42.1，Q1）¹ã€‚該研究首開先河，驗(yàn)證了新一代抗體綴合藥物（ADC）SHR-A1811在針對(duì)晚期實(shí)體腫瘤、且歷經(jÄ«ng)多線治療失敗的患者群體中安全性、抗腫瘤活性以及藥代動(dòng)力學(xué)特性，為HER2靶向ADC藥物陣營(yíng)增添了又一強(qiáng)效成員。

SHR-A1811-I-101研究見刊腫瘤學(xué)領(lǐng)域頂尖期刊JCO

回顧此前，SHR-A1811的初步研究數(shù)據(jù)已在多個(gè)國(guó)際權(quán)威學(xué)術(shù)會(huì)議上大放異彩：2023年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)上，恒瑞醫(yī)藥首次披露了SHR-A1811的臨床前及臨床研究數(shù)據(jù)，其強(qiáng)勁的治療潛力引起了廣泛關(guān)注。隨后，在同年舉行的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）大會(huì)上，SHR-A1811在非乳腺癌晚期實(shí)體瘤治療中的詳細(xì)數(shù)據(jù)以Mini Oral報(bào)告的形式亮相，進(jìn)一步向全球展示了其廣泛的應(yīng)用潛力和獨(dú)特的臨床價(jià)值。

研究背景

人表皮生長(zhÇŽng)因子受體2（HER2）靶向療法的出現(xiàn)，徹底顛覆了HER2過表達(dá)或突變腫瘤的治療格局，顯著延長(zhÇŽng)了患者的生存期，成為腫瘤治療領(lǐng)域的一大里程碑²ã€‚盡管在HER2陽(yáng)性乳腺癌的治療上取得了輝煌成就，但將該類成功策略拓展至其他HER2é©…(qÅ«)å‹•(dòng)的非乳腺癌腫瘤類型時(shí)，卻遭遇了技術(shù)瓶頸與臨床實(shí)踐的復(fù)雜挑戰(zhàn)，這進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了乳腺癌領(lǐng)域之外，針對(duì)此類分子特征腫瘤治療的迫切未竟需求。

ADC藥物技術(shù)在乳腺癌及非乳腺癌的HER2靶向治療中掀起了一場(chǎng)革命。DS-8201a（又稱T-DXd），作為ADC的杰出代表，展示了在HER2陽(yáng)性及低表達(dá)乳腺癌、特定HER2突變型非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、HER2陽(yáng)性胃或胃食管結(jié)合部（G/GEJ）腺癌以及HER2陽(yáng)性實(shí)體瘤中的廣泛治療潛力，標(biāo)志著治療策略的重大飛躍。然而，ADC藥物的廣泛應(yīng)用亦伴隨著挑戰(zhàn)，如間質(zhì)性肺疾病（ILD）風(fēng)險(xiǎn)的增加及耐藥機(jī)制的顯現(xiàn)等^3-4，這些挑戰(zhàn)迫切要求我們不斷探索，以克服ADC療法的局限性，進(jìn)一步優(yōu)化治療策略。

在此背景下，SHR-A1811作為一種新型ADC藥物應(yÄ«ng)運(yùn)而生，它由抗HER2抗體曲妥珠單抗、可裂解連接子及拓?fù)æ´šæ‚©?gòu)é…¶I抑制劑有效載荷SHR169265精妙組合而成，展現(xiàn)了治療潛力。SHR-A1811的有效載荷SHR169265不僅具有更高的膜穿透能力，還顯著增強(qiáng)了細(xì)胞殺傷效果。尤為關(guān)鍵的是，該藥物在連接子與毒素之間創(chuàng)新性地引入了手性環(huán)丙基設(shè)計(jì)，這一舉措極大地提升了藥物化學(xué)ç©©(wÄ›n)定性，有效控制了毒素的精準(zhÇ”n)釋放，并顯著降低了早期釋放可能引發(fā)的副作用⁵。

鑒于此，I期首次人體臨床試驗(yàn)被啟動(dòng)，旨在深入評(píng)估SHR-A1811在經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗、HER2表達(dá)或突變的不可切除、晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者中的安全性、耐受性、療效及藥代動(dòng)力學(xué)（PK）特性。此項(xiàng)研究不僅是對(duì)新型ADC藥物潛力的一次深入探索，更是向優(yōu)化HER2靶向治療、提升患者預(yù)后邁出的重要一步。

研究方法

本研究是一項(xiàng)國(guó)際多中心、首次在人體中進(jìn)行的I期試驗(yàn)，在33個(gè)中心開展。納入了HER2表達(dá)或突變的不可切除、晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤，并且對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)效或不耐受的患者。SHR-A1811通過靜脈注射給藥，每3周1次，每公斤體重劑量從1.0-8.0mg進(jìn)行劑量爬坡，選擇4.8-8.0mg進(jìn)行PK拓展，選擇4.8和6.4mg進(jìn)行療效拓展。主要研究終點(diǎn)為劑量限制性毒性、安全性和Ⅱ期推薦劑量。

納入標(biāo)準(zhǔn)：

· 患者年齡為18歲及以上，患有不可切除、晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療難治性或不耐受；

· 在劑量遞增和PK拓展階段，納入經(jīng)組織學(xué)證實(shí)的HRE2表達(dá)或突變的實(shí)體瘤患者；

· 在療效擴(kuò)展階段，符合條件的患者為HER2陽(yáng)性乳腺癌（A組）、HER2陽(yáng)性G/GEJ腺癌（B組）、HER2低表達(dá)乳腺癌（C組）、HER2表達(dá)或突變的非小細(xì)胞肺癌（D組）或其他HER2表達(dá)或突變的實(shí)體腫瘤（E組）。

圖1. SHR-A1811-I-101研究受試者分布圖

研究結(jié)果

1.安全性

從2020年9月7日至2023年2月27日，共有307名既往在轉(zhuǎn)移性階段接受過中位3個(gè)（IQR，2-5）系統(tǒng)性治療的患者接受了SHR-A1811治療，安全性可控。

2.抗腫瘤活性

SHR-A1811在多種既往多線治療失敗的晚期實(shí)體瘤中均有顯著的腫瘤應(yīng)答，307例實(shí)體瘤患者的總體客觀緩解率（ORR）為59.9%（184/307；95% CI，54.2-65.5）；HER2高表達(dá)乳腺癌患者ORR為76.3%（90/118；95% CI，67.6-83.6）；HER2低表達(dá)乳腺癌患者ORR為60.4%（55/91；95% CI，49.6-70.5）。

98例非乳腺實(shí)體瘤患者中位隨訪時(shí)間為4.1個(gè)月（IQR，2.3-6.5）。在85例療效可評(píng)估的患者中，有39例達(dá)到客觀緩解（45.9%；95% CI，35.0-57.0），疾病控制率（DCR）為88.2%（95% CI，79.4-94.2）。中位至緩解時(shí)間為1.4個(gè)月（95% CI，1.2-2.7）。截至數(shù)據(jù)截止日期，非乳腺癌患者中只有38例（38/98，38.8%）出現(xiàn)疾病進(jìn)展或死亡。中位PFS尚未達(dá)到，6個(gè)月PFS率為52.1%（95% CI，34.3-60.3）。

3.藥代動(dòng)力學(xué)

共有123例患者被納入藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)人群。單次給藥后，在3.2-8.0mg/kg的劑量范圍內(nèi)，SHR-A1811、總抗體和釋放的有效載荷的血清/血漿暴露量（Cmax和AUC0-21d）隨劑量呈比例增加（如下圖）。在所有劑量水平下，SHR-A1811和總抗體的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)相似，釋放有效載荷的血漿暴露量較低。此外，免疫原性分析顯示，276例（89.9%）可評(píng)價(jià)免疫原性的患者樣本中，沒有一例產(chǎn)生治療后的抗藥抗體。

圖2. 單次給藥后SHR-A1811、總抗體及釋放的有效負(fù)荷平均血藥濃度隨時(shí)間變化曲線

研究討論

1.安全可控

SHR-A1811的首次人體臨床試驗(yàn)揭示了其在既往多線治療失敗、晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者中的安全性。特別值得注意的是，間質(zhì)性肺疾病（ILD）這一關(guān)鍵安全性指標(biāo)的發(fā)生率極低，僅為2.6%，且絕大多數(shù)ILD病例表現(xiàn)為輕度至中度，通過及時(shí)的皮質(zhì)類固醇治療即可有效控制。這一發(fā)現(xiàn)不僅體現(xiàn)了SHR-A1811在安全性方面的顯著優(yōu)勢(shì)，還減輕了患者及其家屬對(duì)治療潛在風(fēng)險(xiǎn)的擔(dān)憂。

2.抗腫瘤活性顯著

SHR-A1811在多種類型的晚期實(shí)體瘤中均展現(xiàn)了顯著的抗腫瘤活性，其誘導(dǎo)的腫瘤反應(yīng)不僅強(qiáng)烈且持久。藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)的分析進(jìn)一步揭示了SHR-A1811在體內(nèi)的高效分布與代謝特性，為其在臨床中的有效應(yīng)用提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。尤為突出的是，SHR-A1811中的活性毒素SHR169265展現(xiàn)了對(duì)多種腫瘤細(xì)胞系的強(qiáng)大生長(zhǎng)抑制作用，其IC50值明顯低于同類藥物，結(jié)合其較高的藥物抗體比（DAR=6），使得在保持相似抗腫瘤活性的同時(shí)，毒素劑量得以顯著降低（減少25%），從而減少了潛在的治療相關(guān)毒性。

3.瘤種廣泛，亮點(diǎn)重重

在HER2陽(yáng)性及低表達(dá)乳腺癌的治療中，SHR-A1811的ORR分別達(dá)到76.2%和60.4%，這一數(shù)據(jù)不僅優(yōu)于或接近當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)治療（如T-DXd）的效果，還為患者提供了更多治療選擇。

對(duì)于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）這一難治性腫瘤，SHR-A1811同樣展現(xiàn)出了積極的初步療效信號(hào)，盡管當(dāng)前研究中的患者數(shù)量有限，但已足以激發(fā)對(duì)其進(jìn)一步探索的興趣。

在胃或胃食管結(jié)合部（G/GEJ）腺癌的治療中，SHR-A1811的ORR高達(dá)50.0%，與當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)治療的ORR相當(dāng)，提示其在該患者群體中具有廣闊的應(yīng)用前景。

SHR-A1811在膽道癌和婦科癌癥中也取得了令人鼓舞的療效數(shù)據(jù)，ORR分別為56.3%和44.4%。針對(duì)這些疾病的大規(guī)模臨床試驗(yàn)正在積極招募中，以期進(jìn)一步驗(yàn)證SHR-A1811的廣泛適用性。

總 結(jié)

總之，SHR-A1811作為一種新型ADC藥物，在多種HER2驅(qū)動(dòng)或表達(dá)異常的晚期實(shí)體瘤中展現(xiàn)出良好的安全性、耐受性和療效潛力。盡管當(dāng)前研究尚處初期，但已展現(xiàn)出積極的前景。未來(lái)，隨著更多大樣本、多中心臨床試驗(yàn)的推進(jìn)，SHR-A1811有望為更多腫瘤患者提供新的治療選擇。

參考文獻(xiàn)：

1．Yao H, Yan M, Tong Z, , et al. Safety, Efficacy, and

Pharmacokinetics of SHR-A1811, a Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Directed

Antibody-Drug Conjugate, in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Expressing

or Mutated Advanced Solid Tumors: A Global Phase I Trial. J Clin Oncol. 2024

Jun 20:JCO2302044

2．Suwaidan AA, Lau DK, Chau I: HER2 targeted therapy in

colorectal cancer: New horizons. Cancer Treat Rev 105:102363, 2022

3．Abuhelwa Z, Alloghbi A, Alqahtani A, et al: Trastuzumab

deruxtecan-induced interstitial lung disease/pneumonitis in ERBB2-positive

advanced solid malignancies: A systematic review. Drugs 82: 979-987, 2022

4．Conte P, Ascierto PA, Patelli G, et al: Drug-induced

interstitial lung disease during cancer therapies: Expert opinion on diagnosis

and treatment. ESMO Open 7:100404, 2022

5．Zhang T, You L,Xu J, et al: Abstract LB031: SHR-A1811, a novel anti-HER2 ADC with superior

bystander effect, optimal DAR and favorable safety profiles. Cancer Res 83,

2023 (suppl 8; abstr LB031)