恒瑞醫藥披露GLP-1/GIP雙受體激動劑HRS9531在肥胖成人中的Ⅱ期研究數據

來源：國際糖尿病idiabetes

編者按

在代謝性疾病領域，繼胰高糖素樣肽-1（GLP-1）單靶點藥物研發之后，GLP-1/葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）雙靶點通過作用于胰腺、脂肪組織和中樞神經系統等發揮降糖和減重等作用，具有重要的研發價值。除已上市產品，全球進入臨床階段的GLP-1/GIP雙靶點激動劑達10余款。其中，目前國內自主研發品種最高臨床階段為臨床Ⅱ期。

前不久的2024年美國糖尿病協會科學年會（ADA）上，恒瑞醫藥披露了其自主研發的GLP-1/GIP雙受體激動劑HRS9531最新Ⅱ期研究結果^[1]，HRS9531顯著降低肥胖患者的體重，并改善腰圍、血壓、甘油三酯、血糖和胰島素抵抗等代謝指標，耐受性良好，這為其將來在超重或肥胖人群中進一步研發奠定了堅實的基礎。

研究核心結果一覽^[1]

● 治療24周后，HRS9531從低到高各個劑量組體重自基線分別下降5.4%、13.4%、14.0%、16.8%，安慰劑組僅下降0.1%，各HRS9531組與安慰劑比較P均<0.0001。

● 治療24周后，HRS9531從低到高各個劑量組體重較基線減少≥5%的受試者比例分別為52.0%、88.2%、92.0%和91.8%，安慰劑組僅10.2%。

● HRS9531耐受性良好，大多數不良事件（AE）為輕度或中度，未發現與治療相關的嚴重不良事件（SAEs），無受試者因治療相關不良事件（TRAEs）而停止治療。

研究背景

越來越多的臨床數據表明，GLP-1/GIP雙受體激動劑可通過調節GLP-1和GIP受體產生互補或協同作用，以減輕體重和改善血糖控制^[2-6]。HRS9531是恒瑞醫藥自主研發的一種新型GLP-1/GIP雙受體激動劑，在健康受試者和2型糖尿病（T2DM）受試者的Ⅰ期試驗中顯示出顯著的減重和降糖效果^[7、8]。然而，HRS9531對非糖尿病肥胖受試者體重的影響以及安全性尚未闡明。此次在ADA年會上公布的最新Ⅱ期研究旨在評估HRS9531在非糖尿病肥胖成人中的有效性和安全性。

研究設計

該研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期研究（NCT05881837），納入年齡在18~65歲、體重指數（BMI）為28~40 kg/m2的肥胖成年人，按照1:1:1:1:1的比例隨機分配到HRS9531 1.0 mg、3.0 mg、4.5 mg和6.0 mg或安慰劑組，持續治療24周。

主要終點是24周時體重較基線變化的百分比。主要終點的分析采用基于限制性最大似然法（REML）的重復測量混合效應模型（MMRM）。如果受試者在主要終點前終止治療或使用違禁藥物或治療，則使用療法策略繼續將收集到的數據納入分析。

研究結果

1．受試者基線特征

該研究共納入249例受試者（表1），其中240例（96.4%）完成了24周的雙盲治療期。各組的基線特征基本均衡。總體人群中，平均年齡34.2歲，48.2%為男性，平均體重91.5 kg，體重指數（BMI）32.2%，腰圍103.9 cm，甘油三酯（TG）1.8 mmol/L，穩態模型評估胰島素抵抗指數（HOMA-IR）5.1，收縮壓（SBP）119.0 mmHg，糖化血紅蛋白（HbA1c）5.3%。

2．主要療效終點

治療24周后，HRS9531各組的體重較基線均顯著降低，1.0 mg、3.0 mg、4.5 mg和6.0 mg組體重較基線變化百分比分別為-5.4%、-13.4%、-14.0%、-16.8%，而安慰劑組為-0.1%，各HRS9531組與安慰劑比較P均<0.0001（圖1右）。此外，HRS9531 各組隨著治療時間延長體重持續下降，基本呈劑量依賴性，6.0 mg組減重效果最為顯著（圖1左）。

圖1. 體重較基線變化的百分比

3.次要療效終點

在4個HRS9531組中，治療24周時體重較基線減少≥5%的受試者比例分別為52.0%、88.2%、92.0%和91.8%，而安慰劑組僅10.2%（圖2）。同樣，HRS9531組體重較基線減少≥10%和≥15%的受試者比例均高于安慰劑組，其中以3.0 mg、4.5 mg和6.0 mg組更為突出。

圖2. 在24周時達到減重目標的受試者比例

24周時，HRS9531組的腰圍和收縮壓較基線下降高達12.7cm和8.3 mmHg，安慰劑組僅下降1.8cm和0.4mmHg（圖3，表1）。此外，HRS9531在降低血糖、甘油三酯（TG）、谷丙轉氨酶（ALT）、尿酸等指標方面，也優于安慰劑。

圖3. 腰圍較基線的變化

表1. 24周時其他指標較基線的變化

注：SBP：收縮壓；DBP：舒張壓；TG：甘油三酯；ALT：谷丙轉氨酶

4．安全性

大多數不良事件（AE）為輕度或中度。未發現與治療相關的SAEs，無受試者因TRAEs而停止治療。

研究結論

該研究中，HRS9531可有效降低體重、血壓、血糖和甘油三酯，具有良好的安全性。這些數據為HRS9531用于肥胖治療的進一步臨床開發奠定了堅實基礎。

總結和展望

1．肥胖防治形勢十分嚴峻亟需有效且安全的減重藥物

近年來，心血管疾病、糖尿病、部分癌癥等慢性非傳染性疾病導致的死亡人數占中國居民總死亡人數的近90%，已成為中國乃至全球性的重大公共衛生問題，而超重和肥胖是這些慢性疾病的主要危險因素^[9]。最新發表在《柳葉刀》的研究報告顯示：與1990年相比，2022年全球18歲及以上的成人超重比例顯著增加（43%vs.25%），約有25億成人超重，其中超過8.9億為肥胖癥^[10]。2021年我國發表的研究預測，至2030年，中國成人(≥18歲)超重/肥胖合并患病率將達到65.3%^[11]。可見，肥胖防治形勢十分嚴峻，亟需有效且安全的減重藥物出現。

2．GLP-1/GIP雙受體激動劑為超重或肥胖人群帶來治療新選擇

GIP和GLP-1是目前已知的腸促胰素。現有數據顯示，在生理情況下腸促胰素效應貢獻了50%~70%的胰島素分泌，其中GIP參與了約44%的胰島素分泌，而GLP-1的貢獻約為22%^[12]；而在糖尿病個體中，GIP的腸促胰素降低約54%，而GLP-1的功能卻相對穩定^[12]，因此早期研究以GLP-1為主，聚焦其降糖療效。隨著基礎研究對于GIP認識的不斷深入和關鍵技術的突破，以GIP受體為靶點的藥物逐漸進入研發階段。

GLP-1和GIP主要有胰腺內效應和胰腺外效應兩大類，與對應受體結合后發揮生物學功能。GLP-1/GIP受體均在胰島細胞和中樞神經系統表達，同時脂肪細胞表達GIP受體，GLP-1/GIP與受體結合通過協同或互補作用，從攝入、存儲和代謝等方面實現對能量代謝平衡的多維度調控。最新的研究表明，與單獨使用每種腸促胰素相比，聯合應用GLP-1和GIP顯著增強胰島素的分泌，抑制胰高糖素反應，減少能量攝入，改善胰島素敏感性，這一結果促使了GLP-1/GIP雙受體激動劑在糖尿病、肥胖等代謝性疾病領域的研發^[13]。

HRS9531作為GLP-1/GIP雙受體激動劑，激活GIP受體和GLP-1受體信號通路，通過對胰島β細胞的雙重作用來增強胰島素分泌，對大腦兩種受體信號通路的激活產生更強烈的抑制食欲作用，同時GIP發揮對脂肪存儲和脂肪組織功能的重要調控作用，表現為增加白色脂肪組織血流灌注并增加脂肪細胞對飲食來源的甘油三酯的攝取，改善脂質的長期儲存和胰島素抵抗，從而可有效控制血糖和減輕體重^[13]。

該研究結果表明，HRS9531每周注射1次，治療24周后顯著降低肥胖受試者體重達16.8%，減重≥5%的受試者比例達92%，減重效果基本呈劑量依賴性，同時可以減少腰圍，改善血壓、甘油三酯和血糖等，且耐受性良好，提示其在肥胖領域有良好的前景。需要指出的是，HRS9531同期也開展了2型糖尿病適應癥的臨床研究。期待HRS9531在糖尿病和肥胖兩大疾病領域惠及更多患者。

作為創新型國際化制藥企業，恒瑞醫藥多年來深入踐行“科技為本、為人類創造健康生活”的使命，已在國內獲批上市16款創新藥、4款自研2類新藥。在代謝性疾病領域，恒瑞醫藥近年來持續探索創新，繼恒格列凈、瑞格列汀獲批上市后，2023年12月，公司降糖復方新藥恒格列凈二甲雙胍緩釋片(I)(II)獲批上市，標志著我國首個自主研發的SGLT2i聯合二甲雙胍的固定復方制劑成功上市。公司在該領域還有多款產品在研。在生物制劑領域，公司布局了胰島素、胰島素/GLP-1激動劑復方制劑等。在降糖/減重領域研發熱門方向GLP-1賽道，除了GLP-1/GIP雙靶點激動劑HRS9531，公司在研管線還包括口服小分子GLP-1激動劑HRS-7535。未來，恒瑞醫藥將繼續秉持“以患者為中心”的理念，重創新，強研發，力爭研制出更多的新藥好藥，服務健康中國，造福全球患者。

參考文獻：

1. Zhao L, et al. 1861-LB#Efficacy and Safety of HRS9531, a Novel Dual GLP-1/GIP Receptor Agonist, in Obese Adults: A Phase 2 Trial. Presented at ADA 2024.

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12. 潘琦, 等. 中華糖尿病雜志. 2023; 15(9): 790-796.

13. 吳霞, 等. 中華糖尿病雜志. 2022; 14(11): 1321-1326.

聲明：

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