恒瑞創新藥卡瑞利珠單抗直腸癌新輔助治療Ⅲ期研究（UNION）榮登Annals of Oncology

近日，由華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院張濤教授、陶凱雄教授牽頭開展的一項“新輔助短程放療序貫卡瑞利珠單抗聯合化療對比長程放化療序貫化療治療局部晚期直腸癌隨機對照多中心Ⅲ期試驗（UNION）的早期研究結果“發表于國際頂級期刊《Annals of Oncology》（IF：56.7分）^[1]，這是UNION研究繼入選2023年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）大會重磅摘要（LBA）后，再次獲國際醫學界認可。

該研究結果表明^[1]，在局部晚期直腸癌（LARC）患者中，新輔助短程放療（SCRT）序貫卡瑞利珠單抗和CAPOX(卡培他濱聯合奧沙利鉑)顯示出比長程放化療（LCRT）序貫CAPOX有更高的病理完全緩解（pCR）率，且具有良好的耐受性和安全性。UNION研究是全球首個評估短程放療序貫免疫藥物聯合化療治療局部晚期直腸癌的Ⅲ期研究，有望為直腸癌患者的治療提供新策略。

UNION研究在線發表于Annals of Oncology

研究背景

結直腸癌是世界上第三大最常見，也是第二大死亡原因的癌癥^[2]，目前局部晚期直腸癌（LARC）的標準新輔助治療通常包括短程放療（SCRT）或長程放化療（LCRT）聯合化療。然而，在長期結果方面仍需要進一步改善。

多項研究表明，與LCRT相比，SCRT在局部復發、遠處復發、無病生存期（DFS）和總生存期（OS）方面具有相當的療效。此外，SCRT還提高了患者的便利性和依從性，降低了早期放療并發癥的發生率，降低了成本。^[3-5]因此，研究者既往進行了一項II期單臂試驗，探索SCRT序貫化療和卡瑞利珠單抗（PD-1單克隆抗體抑制劑）作為LARC的術前治療。2021年報告的結果顯示，pCR率高達48.1%[6]，具有可接受的安全性和良好的耐受性，基于這些令人鼓舞的結果，設計了這項UNION研究，這是一項III期試驗，旨在進一步評估和比較SCRT序貫卡瑞利珠單抗和化療與LCRT序貫化療作為LARC新輔助治療的療效和安全性。

研究方法

UNION研究是一項隨機、開放的Ⅲ期臨床試驗（NCT04928807），研究招募18～75歲，臨床分期為T3-4/N+的直腸腺癌患者，ECOG PS評分0或1分，腫瘤下緣距肛緣小于10cm。符合條件的患者按1：1的比例隨機分配到CAM（卡瑞利珠單抗)+CAPOX組或CAPOX組，分層因素為臨床T分期（≤T3 vs T4）和N分期（N0 vs N+）。患者分別接受SCRT（25 Gy/5f）序貫2個周期的卡瑞利珠單抗+CAPOX或LCRT（50.4 Gy/28f，同步卡培他濱825mg/m2）序貫2個周期CAPOX，后續進行全直腸系膜切除術（TME）。術后CAM+CAPOX組進行6個周期的卡瑞利珠單抗+CAPOX，和卡瑞利珠單抗單藥治療（總治療時長不超過一年），CAPOX組進行6個周期的CAPOX。

主要終點是pCR率。關鍵次要終點為3年無事件生存率（3y-EFS）和OS，其他次要終點包括R0切除率、新輔助治療完成率、3年無病生存率、腫瘤退縮分級、安全性和生活質量等。

圖1. UNION研究設計

研究結果

1．患者基線及分布在2021年7月至2023年3月期間，231例患者被隨機入組分配到CAM+CAPOX組（n=113）或CAPOX組（n=118），并被納入意向治療（ITT）人群（圖2）。患者的基線特征在兩組之間平衡良好（表1）。截至2023年7月11日，CAM+CAPOX組104例患者中有95例（91.3%）接受了輔助治療，CAPOX組99例患者中80例（80.8%）接受了輔助治療。其中，CAM+CAPOX組的95例患者中有56例（58.9%）和CAPOX組的80名患者中的45例（56.3%）完成了超過4個周期的CAPOX化療。在CAM+CAPOX組的95例患者中，有44例（46.3%）完成了超過4個周期的卡瑞利珠單抗治療。

圖2. 患者分布

表1. 患者基線特征

2．臨床療效在ITT人群中，盲態獨立審查委員會（BIRC）評估的CAM+CAPOX組的pCR率（ypT0N0）顯著高于CAPOX組[39.8%（95% CI：30.7-49.5）vs 15.3%（95% CI：9.3-23.0）；差值24.6%（95% CI：13.3-35.5）；OR=3.7（95% CI：2.0-6.9）；p<0.001]（圖3）。在所有亞組中觀察到一致的pCR獲益（圖4）。

圖3. 病理結果

圖4. 亞組中pCR率（BIRC評估）差異的森林圖

病理腫瘤退縮分級和ypT/N分期結果如表2所示。CAM+CAPOX組的中位腫瘤退縮率為98.0%，CAPOX組為85.0%（圖5）。在CAM+CAPOX組中，1例錯配修復缺陷（dMMR）腫瘤患者完成了手術，腫瘤退縮率達到99%。在CAPOX組中，2例dMMR腫瘤患者完成了手術，腫瘤退縮率分別為55%和80%。

此外，在CAM+CAPOX組和CAPOX組中，分別有2例和4例患者在手術前達到臨床完全緩解（cCR），并接受了觀察和等待策略。完全緩解率（pCR+cCR）在CAM+CAPOX組為41.6%（47/113），在CAPOX組為18.6%（22/118）。

在手術人群中，CAM+CAPOX組的R0切除率為96.2%（100/104），CAPOX組為97.0%（96/99），肛門保留率分別為94.2%（98/104）和89.9%（89/99）。與CAPOX組相比，CAM+CAPOX組的手術完成率更高（92.0% vs 83.9%）。

圖5. 原發腫瘤病理退縮情況（BIRC評估）

表2. 手術和術后病理相關結果

3．安全性CAM+CAPOX組表現出可耐受的安全性，新輔助治療不影響手術的可行性。

總結

UNION研究是全球首個評估短程放療序貫免疫藥物聯合化療治療局部晚期直腸癌的Ⅲ期研究。與CAPOX組相比，CAM+CAPOX組的pCR率顯著優于CAPOX組，達到了主要終點。pCR率從CAPOX組的15.3%顯著增加到CAM+CAPOX組的39.8%。CAM+CAPOX組表現出可耐受的安全性，新輔助治療不影響手術的可行性。3年的EFS率和OS仍在隨訪。新輔助SCRT序貫卡瑞利珠單抗聯合化療方案有望為直腸癌患者的治療提供新策略。

參考文獻：

1. Z.Y. Lin,P. Zhang, et al.Neoadjuvant short-course radiotherapy followed by camrelizumab and chemotherapy in locally advanced rectal cancer (UNION): early outcomes of a multicenter randomized phase III trial. Ann Oncol. Published online July 02, 2024. doi: 10.1016/j.annonc.2024.06.015

2.Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-249.

3. Bujko K, Nowacki M P, Nasierowska-Guttmejer A, et al: Long-term results of a randomized trial comparing preoperative short-course radiotherapy with preoperative conventionally fractionated chemoradiation for rectal cancer (Polish I). Br J Surg. 2006;93(10):1215-1223.

4. Ngan SY, Burmeister B, Fisher RJ, et al. Randomized trial of short-course radiotherapy versus long-course chemoradiation comparing rates of local recurrence in patients with T3 rectal cancer: Trans-Tasman Radiation Oncology Group trial 01.04. J Clin Oncol. 2012;30(31):3827-3833.

5. Erlandsson J, Holm T, Pettersson D, et al. Optimal fractionation of preoperative radiotherapy and timing to surgery for rectal cancer (Stockholm III): a multicentre, randomised, non-blinded, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol. 2017;18(3):336-346.

6. Lin Z, Cai M, Zhang P, et al. Phase II, single-arm trial of preoperative short-course radiotherapy followed by chemotherapy and camrelizumab in locally advanced rectal cancer. J Immunother Cancer. 2021;9(11):e003554.

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