恒瑞創新藥恒格列凈新適應癥獲批，為2型糖尿病患者提供治療新選擇

近日，恒瑞醫藥收到國家藥品監督管理局核準簽發的《藥品注冊證書》，批準公司自主研發的1類新藥、鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）脯氨酸恒格列凈（瑞沁^?）新增適應癥：本品5mg或10mg聯合磷酸瑞格列汀和二甲雙胍用于已接受二甲雙胍單藥治療血糖仍不達標的成人2型糖尿病患者。這是恒格列凈獲批上市的第2個適應癥，恒格列凈由此成為目前中國唯一獲批與二肽基肽酶-IV抑制劑和二甲雙胍聯合治療的SGLT2i，將為成人2型糖尿病患者合理用藥提供新的治療選擇。

本次適應癥獲批上市，是基于一項多中心、隨機、對照、雙盲的III期臨床研究^[1]。該研究結果表明，在二甲雙胍的基礎上聯合恒格列凈和瑞格列汀治療24周，三藥聯合方案高劑量組（瑞格列汀100mg/恒格列凈10mg/二甲雙胍）糖化血紅蛋白（HbA1c）較基線下降可達1.54%，三藥聯合方案較對應劑量兩藥聯合方案能夠使HbA1c進一步降低0.52%~0.65%，具有更優的降糖療效。

該研究主要研究者、中日友好醫院楊文英教授表示：“SGLT2i作為新型口服降糖藥物，獨特的腎臟排糖機制，能夠為2型糖尿病患者帶來降糖、心腎獲益等多重獲益^[2]，相較于其他口服降糖藥具有明顯的優勢，已成為臨床治療2型糖尿病的重要藥物之一。

2型糖尿病的治療需要結合患者個性化情況綜合治療，許多患者需要聯合多種藥物進行治療^[3]。雖然SGLT2i+DPPVi+MET聯合治療方案已被臨床廣泛使用^[4]，但從SGLT2i的適應癥描述上來看，脯氨酸恒格列凈聯合磷酸瑞格列汀針對已接受二甲雙胍單藥治療不達標成人2型糖尿病患者適應癥的獲批，填補了國內該聯合治療方案適應癥的空白，將進一步提高中國2型糖尿病的患者治療的合理用藥，從而幫助患者實現更好的達標和多重獲益。”

恒瑞醫藥總經理戴洪斌表示：“我們很高興看到瑞沁?進一步擴大適應癥，為2型糖尿病患者的合理用藥帶來更多選擇，這也成為瑞沁?繼續開發多種不同作用機制降糖固定復方制劑的證據基礎。目前NMPA已受理恒格列凈+瑞格列汀+二甲雙胍固定復方制劑的上市申請^[5]，期待三聯固定復方制劑安全有效控制血糖的同時，減少患者的給藥次數，更好幫助2型糖尿病患者。

作為創新型國際化制藥企業，恒瑞醫藥始終堅持“以患者為中心”的理念進行研發創新，除了深耕傳統優勢的腫瘤領域，公司還在多個慢病領域持續布局。在代謝性疾病領域，公司已有新型口服降糖藥物、創新胰島素及復合制劑、GLP-1/GIP雙靶點、口服小分子GLP-1RA等系列產品在研，未來有望滿足不同類型患者、不同階段的治療需求，讓恒瑞創新造福更多患者。

關于研究

這是一項評價恒格列凈、瑞格列汀和二甲雙胍三藥聯合對比恒格列凈或瑞格列汀分別聯合二甲雙胍治療二甲雙胍經治血糖控制不佳的2型糖尿病患者的有效性和安全性的III期臨床試驗，由中日友好醫院楊文英教授擔任主要研究者，全國70家中心共同參與。研究成果已于2024年4月發表于《糖尿病肥胖與代謝雜志》(Diabetes Obes Metab，影響因子5.8) ^[1]。

該研究共納入2型糖尿病患者778例，按1:1:1:1:1隨機入組：三藥聯合高劑量組（恒格列凈10mg/瑞格列汀100mg/二甲雙胍）、三藥聯合低劑量組（恒格列凈5mg/瑞格列汀100mg/二甲雙胍）、瑞格列汀（100mg）聯合二甲雙胍組、恒格列凈高劑量（10mg）聯合二甲雙胍組、恒格列凈低劑量（5mg）聯合二甲雙胍組。主要終點為治療24周后，HbA1c相對基線的變化。

研究結果表明，對于已接受二甲雙胍單藥治療血糖仍不達標的2型糖尿病，在二甲雙胍的基礎上聯合恒格列凈和瑞格列汀治療24周，三藥聯合高劑量組（瑞格列汀100mg/恒格列凈10mg/二甲雙胍）糖化血紅蛋白（HbA1c）較基線下降可達1.54%，三藥聯合方案較對應劑量兩藥聯合方案能夠使HbA1c進一步降低0.52%~0.65%。

三藥聯合高劑量組與恒格列凈高劑量+二甲雙胍組、瑞格列汀+二甲雙胍組相對基線比較，HbA1c≤6.5%的患者比例的組間差值（95% CI）分別為19.5%（11.0%，28.0%）、23.2%（15.0%，31.3%），HbA1c<7%的患者比例的組間差值（95% CI）分別為32.6%（22.7%，42.5%）、29.7%（19.6%，39.8%）。

三藥聯合高劑量組與恒格列凈高劑量+二甲雙胍組、瑞格列汀+二甲雙胍組比較，餐后2h血糖相對基線變化的組間差值（95% CI）分別為-2.21（-2.78，-1.64）mmol/L、-2.04（-2.62，-1.47）mmol/L；三藥聯合低劑量組與恒格列凈低劑量+二甲雙胍組、瑞格列汀+二甲雙胍組比較，餐后2h血糖相對基線變化的組間差值（95% CI）分別為-1.98（-2.56，-1.41）mmol/L、-1.78（-2.37，-1.20）mmol/L。

三藥聯合高劑量組與恒格列凈高劑量+二甲雙胍組、瑞格列汀+二甲雙胍組比較，收縮壓相對基線變化的組間差值（95% CI）分別為-1.04（-3.32，1.23）mmHg、-3.82（-6.13，-1.52）mmHg，舒張壓相對基線變化的組間差值（95% CI）分別為-0.07（-1.58，1.44）mmHg、-0.98（-2.50，0.55）mmHg。

所有治療組的不良事件發生率相似，沒有報告嚴重低血糖事件發生。

關于2型糖尿病

2型糖尿病（T2DM）約占糖尿病患者總數的90%以上。2021年，世界上有5.37億的成年糖尿病患者，預計在2045年將增加至7.83億，我國現有1.41億糖尿病患者^[6]。

多項臨床研究^[7、8]表明，我國超過半數T2DM患者血糖未達標，因此對我國T2DM患者早期和長期管理顯得尤為緊迫。根據眾多國內外糖尿病管理指南建議，二甲雙胍作為T2DM的首選治療藥物，若無禁忌證且能耐受，應被一直保留于T2DM的治療方案中。然而，T2DM復雜的病理生理機制、不斷惡化的胰島功能、日益嚴重的心腎損傷等，使T2DM患者管理向多維度、復雜化發展。單藥治療僅能覆蓋部分病理生理異常，難以長期平穩控制血糖，常需逐步增加不同作用機制的降糖藥物聯合治療才能保證血糖達標。

關于恒格列凈和瑞格列汀

恒格列凈（瑞沁?）是恒瑞醫藥自主研發的新型SGLT2i，是“十二五”國家科技重大專項中糖尿病領域唯一獲批上市的1類化學創新藥^[9]。恒格列凈創新性地引入F原子和L-脯氨酸基團，提高藥物穩定性^[10]和藥物的生物活性^[11]。于2021年12月獲批上市，并成功進入國家醫保目錄^[12]。

瑞格列汀（瑞澤唐^?）是由恒瑞醫藥自主研發的1類新藥，是中國首個自主研發的DPP-4抑制劑，于2023年6月獲批上市，適用于改善成人T2DM患者的血糖控制。2023年12月，該產品納入國家醫保目錄。

作為創新型國際化制藥企業，恒瑞醫藥多年來深入踐行“科技為本、為人類創造健康生活”的使命，已在國內獲批上市14款自研1類創新藥、4款自研2類新藥及2款合作引進創新藥。在代謝性疾病領域，恒瑞醫藥近年來持續探索創新，繼恒格列凈、瑞格列汀獲批上市后，2023年12月，公司降糖復方新藥恒格列凈二甲雙胍緩釋片(I)(II)獲批上市，標志著我國首個自主研發的SGLT2i聯合二甲雙胍的固定復方制劑成功上市。公司在該領域還有多款產品在研。在生物制劑領域，公司布局了胰島素、胰島素/GLP-1激動劑復方制劑等；在降糖領域研發熱門方向口服小分子GLP-1激動劑、GLP-1/GIP雙靶點激動劑方面，公司也同樣做了布局。未來，恒瑞醫藥將繼續立足民生需求，爭分奪秒推進創新藥研發，努力研制出更多的新藥好藥，服務健康中國，惠及全球患者。

參考文獻：

1.Yang W, Wang Y, Jiang C, et al. Diabetes Obes Metab. 2024 Apr 15.

2.2024ADA-Standards of Care in Diabetes—2024. Diabetes Care 1 January 2024; 47 (Supplement_1) S1–S321.

3. 中國2型糖尿病防治指南（2020年版）中華糖尿病雜志 2021 年4 月第 13 卷第 4 期

4. 成人2型糖尿病患者口服降糖藥物三聯優化方案（二甲雙胍+二肽基肽酶4抑制劑+鈉?葡萄糖共轉運蛋白 2抑制劑）中國專家共識. 中國糖尿病雜志,2021,29(8):561-570.

5. 國家藥品監督管理局藥品審評中心 (cde.org.cn)，受理日期2023年9月27日

6. International Diabetes Federation. The 10th edition of the diabetes atlas. https://diabetesatlas.org/en/resources/

7. Chen R, Ji LN, Chen LM, et al. Glycemic control rate of T2DM outpatients in China：a multi ? center survey. Med Sci Monit，2015，21：1440?1446.

8. Wang HP, Yao JJ, Xiao Y, et al. Organisational and individual characteristics associated with glycaemic control among patients with type 2 diabetes：cross?sectional study in China. BMJ Open， 2020，10：e036331.

9. “重大新藥創制”科技重大專項“十二五”第二批子課題立項的通知

10. 繆正興,張仲明,李寶忠.L-脯氨酸的生產及其應用[J].發酵科技通訊,2004(02):21-22.

11. 邢莉,陳明杰,張翱.特殊基團在藥物分子結構優化中的應用[J].中國藥物化學雜志,2021,31(07):541-555.

12. 國家醫保局 人力資源社會保障部印發2023年版國家醫保藥品目錄(nhsa.gov.cn)

聲明：

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