恒瑞創新藥SHR-1701研究成果榮登《Cancer Cell》，有望為不可切Ⅲ期非小細胞肺癌患者治療帶來新選擇

6月20日，由吳一龍教授團隊牽頭，恒瑞醫藥自主研發的PD-L1/TGF-βRII雙抗SHR-1701聯合或不聯合化療新輔助治療不可切除的Ⅲ期非小細胞肺癌的概念驗證2期臨床研究（TRAILBLAZE研究）成果，正式全文在線發表于國際權威學術期刊《Cancer Cell》（影響因子50.3）。TRAILBLAZE研究結果顯示¹，在接受新輔助聯合治療的主要隊列患者(n=97)中，兩項主要終點均達到，誘導后的客觀緩解率（ORR）為58% (95% CI 47 ~ 68)，18個月無事件生存率(EFS)為56.6%(95% CI 45.2 ~ 66.5)。27例(25%)患者接受了手術治療，均達到R0切除，其中，主要病理緩解(MPR)為44%，完全病理緩解(pCR)為26%；手術治療組18個月EFS率為74.1% (95% CI 53.2 ~ 86.7)，放療組18個月EFS率為57.3%(43.0 ~ 69.3)。在不可切除的Ⅲ期非小細胞肺癌（NSCLC）患者中，新輔助SHR-1701聯合化療(隨后進行手術或放療)顯示出具有前景的療效和可耐受的安全性。在相當比例的患者（四分之一）中，手術轉化是可行的，并且與較好的生存結局相關。

研究背景

基于免疫(IO)的誘導治療提高了腫瘤/淋巴結降期率、完全切除率和微轉移監測率，為無驅動基因突變的可切除NSCLC的有效治療提供了希望2。放化療后的鞏固治療是目前不可切除的Ⅲ期NSCLC的標準治療^3，4。我們假設添加新輔助IO可能會進一步改善預后：1. 新輔助IO的手術轉化可能是可行的；2. 手術轉化有可能轉換為長期生存獲益。SHR-1701是一種靶向PD-L1和TGF-β的新型雙功能融合蛋白^5，6。我們開展了一項概念驗證試驗，在未經治療的不可切除Ⅲ期NSCLC中評估了新輔助SHR-1701聯合或不聯合化療，以及隨后的手術或放療結果。

研究設計

TRAILBLAZER是一項在中國20家醫療中心開展的開放標簽、2期試驗。患者納入標準如下：年齡18~70歲，患組織學/細胞學確診的Ⅲ期NSCLC(根據AJCC第8版)，并且MDT(至少一名胸外科醫師、一名放射科醫師和一名腫瘤內科醫師)認為手術不可切除。在這項2期試驗(NCT04580498)中，MDT評估為手術不可切除的Ⅲ期NSCLC接受了新輔助SHR-1701聯合或不聯合化療，隨后接受了手術或放療治療，然后SHR-1701鞏固治療。主要研究終點為誘導后ORR和18個月EFS率。A+B組(接受新輔助免疫+化療的患者)是主要分析隊列。

圖1 研究設計⁷

§如果可以采用根治性手術(無需全肺切除即可達到R0切除)和系統性淋巴結清掃，則認為該疾病可切除；不可切除N疾病的推薦標準：認為不可能進行大范圍、多站或完全切除。*SHR-1701（30 mg/kg，D1）+紫杉醇（175 mg/m2，D1）+卡鉑（AUC 5，D1）。?SHR-1701 (30 mg/kg) 。?RT (60 Gy/30次)+同步順鉑(30 mg/m2,QW). ?如果研究者認為有臨床益處，則允許在進展后進行治療。

研究結果

1. 患者基線特征

從2020年11月20日至2022年1月27日，107例患者被分配接受SHR-1701聯合化療的新輔助治療(A組，88例；B組，n=9)或新輔助SHR-1701單藥治療C組(n=10)（見研究設計圖）。A+B組(主要分析隊列)達到了計劃的樣本量，但探索性c組未達到計劃的樣本量。納入的所有患者均接受了治療，并被納入療效和安全性分析。大多數患者為男性(94%)，當前吸煙者或既往吸煙者(90%)，鱗狀細胞癌(74%)。大多數患者在基線時表現為ⅢB期（44%）/ⅢC期（30%）；18%的患者PD-L1 TPS≥50%。（表1）

表1 患者基線特征

截至2023年9月30日，中位隨訪時間為22.2個月。107例患者中，99例(93%)完成誘導治療，86例(80%)隨后接受了局部治療(手術，n=27；放療,n=59)。

2. EFS與腫瘤緩解

在主要終點分析中，56例(58%;95% CI 47~68)患者在誘導治療后達到客觀緩解，包括1例(1%)完全緩解和55例(57%)部分緩解(表2)。18個月無事件生存(EFS)率為56.6% (95% CI 45.2~66.5;圖2A)。A+B組達到了誘導后ORR和EFS這兩項主要終點。C組中，4例(40%;95% CI 12~74)患者達到誘導后緩解(均為部分緩解)（表2）；2例(20%)發生EFS事件，18個月EFS率為77.1% (95% CI 34.5~93.9)（圖2B）。

在所有治療組中，誘導治療后的ORR為56% (95% CI 46~66)， 18個月EFS率為58.3% (95% CI 47.4~67.7)（表2，圖2C）。誘導后A+B組的疾病控制率（DCR）為93%（95%CI 86~97），C組為90%（95%CI 56~100），所有患者的DCR為93%（95%CI 86~97）（表2）。

數據截止時，A+B組中位EFS為24.2個月(95% CI 12.0~未達到[NR])，C組為未達到；所有患者的中位EFS為24.4個月(95% CI 14.0~NR)；12個月EFS率分別為60.5% (95% CI 49.1~70.1)、90.0% (95% CI 47.3 ~ 98.5)和63.0% (95% CI 52.2~72.0)（圖2A-C）。A+B組12個月和24個月的總生存率（OS）分別為86.8%（95%CI 77.9~92.3）和78.3%（95%CI 68.0~85.7），所有患者的12個月和24個月OS率分別為87.9%（95%CI 79.6~92.9）和79.9%（95%CI 70.2~86.8）。

表2 腫瘤客觀緩解

圖2 EFS Kaplan-Meier分析

3. 手術結果

107例患者中有27例(25%)接受了手術，A+B組和C組的手術轉化率分別25%(24/97)和30%(3/10)；基線分期為Ⅲa期、Ⅲb期和Ⅲc期的患者中，手術轉化率分別37%(10/27)、26%(94/47)和16%(5/32)。手術切除的27例患者均達到R0切除，12例(44%)為主要病理緩解(MPR)和7例(26%)為完全病理緩解（pCR）(圖3)。

圖3 手術轉化和病理緩解結果

手術切除患者中位EFS未達到(95% CI 18.4~NR)，放療患者中位EFS為24.2個月(95% CI 11.9~NR)；12個月EFS率分別為81.5%(95% CI 61.1~91.8)和61.3%(95% CI 46.9~72.8)，18個月EFS率分別為74.1%(95% CI 53.2~86.7)和57.3%(95% CI 43.0~69.3)(圖2D)。

4. 安全性

安全性結果顯示，沒有出現新的安全信號，總體不良反應安全可耐受。

研究結論

在不可切除的Ⅲ期NSCLC中，新輔助SHR-1701聯合化療(隨后進行手術或放療)顯示出有前景的抗腫瘤活性，并且安全性可耐受。研究證實1/4的患者實現了手術轉化，并轉化為較好的生存結局。

參考文獻：

1. Qing Zhou, et al. Neoadjuvant SHR-1701 with or without chemotherapy in unresectable stage III non-small-cell lung cancer: A proof-of-concept, phase 2 trial. Cancer Cell. Published:June 20, 2024. DOI：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2024.05.024.

2. Mountzios Giannis, et al. Immune-checkpoint inhibition for resectable non-small-cell lung cancer - opportunities and challenges. Nat Rev Clin Oncol.. 20,10 (2023): 664-677. doi:10.1038/s41571-023-00794-7

3. Antonia Scott J, et al. Durvalumab after Chemoradiotherapy in StageⅢ Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 377,20 (2017): 1919-1929.

doi:10.1056/NEJMoa1709937

4. Qing Zhou, et al. Sugemalimab versus placebo after concurrent or sequential chemoradiotherapy in patients with locally advanced, unresectable, stageⅢ non-small-cell lung cancer in China (GEMSTONE-301): interim results of a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial. Lancet. Oncol. 23,2 (2022): 209-219. doi:10.1016/S1470-2045(21)00630-6

5. Dan Liu, et al. Bifunctional anti-PD-L1/TGF-βRII agent SHR-1701 in advanced solid tumors: a dose-escalation, dose-expansion, and clinical-expansion phase 1 trial. BMC Med. 20,1(2022): 408. doi:10.1186/s12916-022-02605-9

6. Ji-Feng Feng, et al. SHR-1701, a Bifunctional Fusion Protein Targeting PD-L1 and TGFβ, for Recurrent or Metastatic Cervical Cancer: A Clinical Expansion Cohort of a Phase I Study. Clin Cancer Res. 28,24 (2022): 5297-5305.

doi:10.1158/1078-0432.CCR-22-0346

7. Yi-Long Wu, et al. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 8082) . doi:10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.8082

聲明：

1. 本新聞旨在分享研發前沿資訊，僅供醫療衛生專業人士基于學術目的參閱，非廣告用途。

2. 恒瑞醫藥不推薦任何未被批準的藥品、適應癥的使用。