2024ASCO速遞 | 復星醫藥自主研發的MEK1/2抑制劑FCN-159治療兒童NF1新數據披露

2024年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會于5月31日在美國芝加哥拉開帷幕。作為臨床腫瘤學領域最重要的學術會議之一，每年眾多新藥研發相關的早期數據、關鍵注冊數據、重磅研究的更新等都會在會議公布。本次年會上，由復星醫藥自主研發的MEK1/2抑制劑FCN-159治療兒童Ⅰ型神經纖維瘤相關叢狀神經纖維病的2期臨床研究數據發布，結果表明FCN-159展現出顯著的抗腫瘤活性和良好的耐受性。本文特梳理了該項研究的詳細情況，供大家一睹為快。

摘要號3096

MEK1/2抑制劑FCN-159對兒童NF1相關PN患者的療效和安全性：一項2期試驗的結果

Ⅰ型神經纖維瘤病（NF1）是一種常染色體顯性遺傳性腫瘤性疾病，其發病率估測為1/4000~1/2000[1]。患者多幼年起病，以咖啡牛奶斑和多發性神經纖維瘤為特征。20％-50％的NF1表現為叢狀神經纖維瘤（PN）。PN是沿神經生長并累及神經多分支的良性神經鞘瘤，多為先天性，隨年齡增長而逐漸增大，可累及頭頸部、四肢、胸腹盆腔以及周圍神經等部位，破壞肌肉組織、骨骼組織甚至內臟，引起疼痛、功能障礙、毀容和惡變等并發癥-1。需指出的是，神經纖維瘤增加患者繼發惡性腫瘤的風險，并有一定比例惡變為惡性外周神經鞘瘤，生存期很短。

手術切除是目前臨床中最常使用的PN的治療方式，但是由于瘤體起源于神經同時血供豐富，手術風險高、難度大，且術后復發較為常見，研究報道概率為25%-66%[2]；對于不可切除的PN患者，目前治療手段有限。

背景簡介

NF1是由NF1基因變異導致RAS通路過度激活所致。MEK是細胞外信號相關激酶（ERK）通路的上游調節因子，抑制MEK的活性能夠通過抑制RAS調節的RAF/MEK/ERK通路活性，抑制腫瘤生長。FCN-159是一種高效、選擇性的MEK1/2抑制劑，可以抑制RAS通路的異常引起的腫瘤增殖。一項多中心、開放標簽的1/2期臨床試驗納入不適合接受手術、術后殘留或術后復發的NF1相關PN兒童患者，以評估FCN-159在兒童患者的安全性和有效性。2023年ASCO年會上公布了其初步數據，本次ASCO年會進一步公布2期試驗兒童患者接受FCN-159（劑量5mg/m2，每天一次，持續28天）的有效性和安全性結果。

研究結果

截至2023年11月24日，2期研究納入了46例NF1相關PN兒童患者，中位年齡8.0歲（區間2~17歲）。最常見的PN相關并發癥是毀容（69.6%）和疼痛（63.0%）。中位神經纖維瘤體積為37.7 cm（2.2~1144.1 cm）。

研究報告了43例患者的療效結局（表）。中位隨訪15.1個月（14.1~16.4個月）時，研究者和盲態獨立審查委員會（BIRC）評估的總緩解率（ORR）分別為48.8%和30.2%，疾病控制率（DCR）均為100%。中位緩解持續時間（mDoR）和中位無進展生存期（mPFS）尚未達到。

表初步療效數據

研究者

BIRC

確認的最佳總體反應, n(%)

CR

0

0

PR

21(48.8)

13(30.2)

SD

22(51.2)

30(69.8)

PD

0

0

ORR, n(%) ?95%CI

21(48.8), 33.3-64.5

13(30.2), ?17.2-46.1

CBR, n(%) ?95%CI

42(97.7), ?87.7-99.9

43(100), ?91.8-100.0

DCR, n(%) ?95%CI

43(100), ?91.8-100.0

43(100), ?91.8-100.0

Time to ?response, months 95%CI

4.1, 3.6-11.0

4.1, 3.6-11.1

在14例基線時伴有腫瘤疼痛[總體腫瘤疼痛評分（NRS）≥2）]且基線后進行至少1次評估的兒童患者中，92.9%（13/14）的患者疼痛評分降低至少2分，達到了臨床意義的改善；92.9%（13/14）的患者疼痛評分降低至0分，即疼痛完全消失。

在46例患者中分析安全性，共有43例（93.5%）發生治療相關不良反應（TRAEs），其中≥3級TRAEs有8例（17.4%），主要包括痤瘡樣皮炎（4.3%）、毛囊炎（4.3%）、肺炎（2.2%）、上呼吸道感染（2.2%）、射血分數下降（2.2%）、血肌酸磷酸激酶升高（2.2%）。2例患者（4.3%）發生了與治療相關的嚴重不良事件（痤瘡樣皮炎和肺炎各1例）。沒有TRAEs導致劑量減少、停藥或死亡。

總體來講，本次公布的2期研究數據進一步說明，FCN-159在兒童NF1相關PN患者中表現出顯著的抗腫瘤活性和良好的耐受性。更進一步的長期療效和安全性數據，值得期待。

參考文獻：

1. Kallionp?? RA， UusitaloE， Lepp?virta J，et al.Prevalence of neurofibromatosis type 1 in the Finish population[J]. Genet Med,2018, 20(9): 1082-1086.

2. 中國罕見病聯盟Ⅰ型神經纖維瘤病多學科診療協作組. Ⅰ型神經纖維瘤病多學科診治指南（2023版）[J]. 罕見病研究, 2023, 2(2): 210-230.

3. Plotkin SR, BredellaMA, Cai W, et al. Quantitative assessment of whole-body tumor burden in adultpatients with neurofibromatosis. PLoS One 2012; 7:e35711.