2024 EULAR口頭報(bào)告︱恒瑞創(chuàng)新藥SHR4640治療痛風(fēng)伴高尿酸血癥研究數(shù)據(jù)披露

2024歐洲風(fēng)濕病學(xué)大會(EULAR年會)已在奧地利維也納成功舉辦。作為風(fēng)濕病領(lǐng)域最具影響力的國際會議之一，全球頂尖專家齊聚于此，緊扣臨床熱點(diǎn)和疑難問題進(jìn)行探討和分享。大會期間，由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院鮑春德教授牽頭開展的“多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照評價(jià)SHR4640片聯(lián)合非布司他片治療經(jīng)非布司他治療未達(dá)標(biāo)的原發(fā)性痛風(fēng)伴高尿酸血癥受試者的降尿酸療效與安全性研究”入選大會口頭報(bào)告，并在“晶體相關(guān)疾病”專題進(jìn)行現(xiàn)場匯報(bào)¹。研究結(jié)果表明¹，在經(jīng)非布司他治療未達(dá)標(biāo)的原發(fā)性痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者中，加用SHR4640可以較安慰劑顯著提高血尿酸達(dá)標(biāo)率，降低血尿酸水平，且安全性可控。

2024 EULAR大會現(xiàn)場圖：SHR4640治療痛風(fēng)伴高尿酸血癥研究數(shù)據(jù)亮相口頭報(bào)告環(huán)節(jié)

研究背景

痛風(fēng)是一種單鈉尿酸鹽沉積在關(guān)節(jié)所致的晶體相關(guān)性關(guān)節(jié)病，為高尿酸血癥引起，尿酸排泄不足是高尿酸血癥主要發(fā)生機(jī)制。有研究報(bào)道，高尿酸血癥中單純腎臟排泄不足型占54%，混合型（腎臟排泄不足+肝臟產(chǎn)生過多）占38.5%，腎臟超負(fù)荷型占6%²。臨床上常用的別嘌呤醇和非布司他為黃嘌呤氧化酶抑制劑（XOI），可以抑制尿酸形成。然而，仍舊有40～70%的患者無法達(dá)到目標(biāo)血清尿酸（sUA）水平，50～80%的患者無法維持目標(biāo)sUA水平^3-7。XOI藥物聯(lián)合促尿酸排泄藥物可滿足一定痛風(fēng)人群的治療需求。

SHR4640片是恒瑞醫(yī)藥針對特異性表達(dá)在腎小管上皮細(xì)胞的URAT1（尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體）開發(fā)的高選擇性小分子抑制劑，是公司自主創(chuàng)新的1類抗痛風(fēng)藥物，可以通過選擇性抑制URAT1對尿酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而抑制尿酸的重吸收、促進(jìn)尿酸的排泄，達(dá)到降低血尿酸濃度的目的。

研究設(shè)計(jì)

本研究為多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照的II期臨床試驗(yàn)，納入經(jīng)非布司他治療后未達(dá)標(biāo)的原發(fā)性痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者。研究分為篩選期、雙盲治療期和安全隨訪期三個(gè)階段。共設(shè)3組，按照隨機(jī)前非布司他劑量（40mg、60mg、80mg）分層，按1:1:1的比例隨機(jī)化分至SHR4640 5mg聯(lián)合非布司他組、SHR4640 10mg聯(lián)合非布司他組和安慰劑聯(lián)合非布司他組。研究中SHR4640采用小劑量起始、滴定給藥模式，而非布司他作為背景治療，劑量與篩選時(shí)保持一致。研究主要終點(diǎn)為雙盲治療期第12周時(shí)血清尿酸≤360μmol/L 的受試者比例；次要終點(diǎn)為第12周時(shí)血清尿酸≤300μmol/L的受試者比例，各次訪視血清尿酸較基線變化的百分比；各次訪視血清尿酸較基線的變化值等；研究設(shè)計(jì)詳見圖1。

圖1: 研究設(shè)計(jì)圖

研究結(jié)果

本研究共納入151例受試者，所有受試者均接受了研究藥物治療，共143例受試者完成12周治療。各治療組人口學(xué)資料以及基線特征總體類似。基于FAS分析主要療效指標(biāo)結(jié)果顯示，治療12周sUA達(dá)標(biāo)（≤360μmol/L）的受試者百分比，SHR4640 10 mg+非布司他組為56.9%，SHR4640 5 mg+非布司他為53.1%，均顯著優(yōu)于安慰劑+非布司他組13.7%（P值均＜0.0001，OR值分別為8.7和7.1）。治療12周血清尿酸≤300μmol/L的受試者百分比，SHR4640 10 mg+非布司他組為43.1%，SHR4640 5 mg+非布司他為38.8%，明顯優(yōu)于安慰劑+非布司他組9.8%。（P值分別為0.0001和0.0009，OR值分別為7.2和5.8）（詳見圖2）

圖2：治療12周各組血尿酸≤360μmol/L和≤300μmol/L的受試者百分比

治療12周血尿酸較基線下降比例和下降絕對值，SHR4640 10mg+非布司他組、SHR4640 5mg+非布司他組均明顯優(yōu)于安慰劑組（詳見圖3）。

圖3：治療12周血尿酸較基線下降比例和下降絕對值

安全性方面，治療期間，SHR4640+非布司他組整體不良事件發(fā)生率與安慰劑+非布司他組相似。整個(gè)試驗(yàn)期間，無不良事件導(dǎo)致終止治療或?qū)е滤劳觥HR4640聯(lián)合非布司他整體耐受性良好，安全性可控。

研究表明，在經(jīng)非布司他治療未達(dá)標(biāo)的原發(fā)性痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者中，加用SHR4640可以較安慰劑顯著提高血尿酸達(dá)標(biāo)率，降低血尿酸水平，且安全性可控。

參考文獻(xiàn)：

1.C Bao,et al.A 12-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 2 study of ruzinurad (SHR4640) in combination with febuxostat for primary gout and hyperuricemia with an inadequate response to febuxostat alone.EULAR2024.Abstract NO.OP0129.

2.Yan Wu, Journal of Clinical and Nursing Research, 2023

3.Juraschek SP,et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2015;67(4):588-592.

4.Becker MA,et al. Arthritis Rheum. 2005;52:916-923.

5.Becker MA,et al. Arthritis Res Ther. 2010;12:R63.

6.Schumacher HR Jr,et al. Arthritis Rheum. 2008;59:1540-1548.

7.Edwards NL. Rheumatology (Oxford). 2009;48:ii15-ii19.

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