2024 EULAR︱創新藥艾瑪昔替尼、夫那奇珠單抗共3項風濕領域研究成果亮相

6月12日至6月15日，2024歐洲風濕病學大會(EULAR年會)在奧地利維也納隆重召開。作為風濕病領域最具影響力的國際會議之一，全球頂尖專家齊聚于此，緊扣臨床熱點和疑難問題進行探討和分享。大會期間，JAK1抑制劑艾瑪昔替尼片（SHR0302）、IL-17A抑制劑夫那奇珠單抗（SHR-1314）兩款1類創新藥在內的3項重磅研究成果亮相。

艾瑪昔替尼片（SHR0302）

治療中至重度活動性類風濕關節炎研究結果公布

類風濕關節炎（Rheumatoid Arthritis, RA）是一種以侵襲性、對稱性多關節炎為主要臨床表現的慢性、全身性自身免疫性疾病，Janus激酶（JAK）抑制劑的上市改善了RA治療的格局，其口服給藥、單藥療效顯著的特點為一線用藥耐受性欠佳或應答不足的RA患者帶來了新選擇。目前，美國FDA和EMA已批準了三種口服JAK抑制劑用于治療RA。SHR0302是一種口服高選擇性JAK1抑制劑，可通過抑制JAK1信號傳導發揮抗炎和抑制免疫的生物學效應。

由北京協和醫院曾小峰教授牽頭開展的“評價SHR0302治療傳統合成改善病情抗風濕藥反應不佳的中至重度活動性RA受試者的療效與安全性的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究”結果入選本次EULAR大會口頭報告。北京時間6月12日開幕式當天，該研究Sub-PI北京協和醫院劉金晶教授在大會主會場報告了該研究的最新數據（摘要號：OP0037）^[1]。研究表明^[1]，SHR0302 4mg和8mg在控制RA的體征和癥狀，以及改善健康相關結局方面均具有有效性、起效快、整體安全性可控、耐受性良好的特點。

2024 EULAR大會現場圖：劉金晶教授進行口頭報告

研究設計

本研究包括24周核心治療期和28周延伸治療期。研究納入對傳統合成改善病情抗風濕藥（csDMARDs）反應不佳的中至重度活動性RA受試者，按照1:1:1的比例隨機分配至安慰劑組、SHR0302 4mg組或SHR0302 8mg組，每天一次，連續口服24周。隨后，SHR0302 4mg 組和SHR0302 8mg 組維持原治療方案至治療期結束，原安慰劑組受試者在延伸治療期開始服用SHR0302 4mg，每天一次，直至治療期結束。研究主要終點為給藥24周時美國風濕病學會RA疾病活動評估核心標準達到20%改善（ACR20）的受試者比例。

圖1 研究設計

該研究于2020年7月至2023年9月期間共納入566例中至重度活動性RA受試者，所有受試者均至少服用了一劑研究藥物。各組受試者的基線人口學特征和RA疾病人群特征相似。其中，524例（92.6%）受試者完成了24周的治療，496例（87.6%）受試者完成了52周的治療。結果顯示：

療效方面：

第24周，SHR0302 4mg和8mg組的ACR20應答率分別為70.4%和75.1%，顯著高于安慰劑組的40.4%（P<0.0001, P<0.0001）；同樣，與安慰劑組相比，SHR0302 4mg和8mg組在ACR50應答率（46.0%, 57.1% vs. 15.4%；P<0.0001, P<0.0001）和ACR70應答率（22.2%, 31.7% vs. 6.9%；P<0.0001, P<0.0001）方面也有明顯改善（圖2）。

圖2 各組受試者在治療24周后ACR20、ACR50、ACR70應答率

此外，第24周，SHR0302 4mg組和8mg組達到DAS28-CRP（基于C反應蛋白水平的28個關節疾病活動度評分，得分越高，疾病越嚴重）＜2.6（29.6%, 39.2% vs. 4.8%；P<0.0001, P<0.0001）和≤3.2（46.0%, 57.1% vs. 15.4%；P<0.0001, P<0.0001）的受試者的比例均顯著高于安慰劑組（圖3）。

圖3 各組受試者在治療24周后DAS28-CRP＜2.6和≤3.2應答率

第24周，SHR0302 4mg和8mg組的健康評估問卷殘疾指數（HAQ-DI評分）（-0.45，-0.51 vs. -0.21；P<0.0001，P<0.0001），SF-36健康調查簡表心理健康（SF-36 MCS）總評分（2.85，4.04 vs. -0.22；P<0.0001，P<0.0001）和SF-36健康調查簡表生理健康（SF-36 PCS）總評分（5.62，6.43 vs.1.78；P<0.0001，P<0.0001）較基線的改善均大于安慰劑組，且改善趨勢一直持續至28周的延伸治療期（圖4）。

圖4 各組受試者治療52周HAQ-DI、SF-36 MCS和SF-36 PCS相對于基線的變化情況

安全性方面：

在試驗期間，未報告死亡、結核病病例或胃腸道穿孔，也未發現新的安全性事件。

研究結果表明，SHR0302 4mg和8mg在控制RA的體征和癥狀，以及改善健康相關結局方面均具有有效性、起效快、整體安全性可控、耐受性良好的特點。

艾瑪昔替尼片（SHR0302）治療活動性

強直性脊柱炎研究結果公布

強直性脊柱炎（Ankylosing spondylitis，AS）是一種慢性炎癥性疾病，主要侵犯骶髂關節、脊柱骨突、脊柱旁軟組織及外周關節，嚴重者可發生脊柱畸形和強直。JAK抑制劑近年來被認為是治療AS的有效方法，其中JAK1抑制劑的選擇性更高，因此它的療效和潛在的副作用更少^[2，3]。

由北京大學人民醫院栗占國教授牽頭開展的“在活動性AS受試者中評價SHR0302片的療效和安全性的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的適應性無縫II/III期臨床研究”（摘要號：POS0214）在大會公布^[4]。研究結果顯示^[4]，SHR0302 4mg對非甾體抗炎藥反應不足或禁忌癥的活動性AS受試者疾病活動度、體征和癥狀方面均顯示出顯著和持續的改善，并在24周的治療中耐受性良好。

研究設計：

本研究納入對至少兩種非甾體抗炎藥反應不足的活動性AS受試者。在II期研究中，受試者隨機（1：1：1：1）口服SHR0302 2mg、4mg、8mg或安慰劑連續治療12周，然后安慰劑組的受試者重新隨機（1：1：1）接受SHR0302 2mg、4mg或8mg進入12周的延長治療期，第12周進行期中分析以確定III期的推薦劑量。在III期研究中，受試者隨機（1：1）口服SHR0302 4mg或安慰劑，每日一次，連續12周；從第12周開始，所有受試者在延長治療期間接受SHR0302 4mg治療。主要研究終點是第12周ASAS20應答（國際脊柱關節炎評估協會反應標準中4項重要指標至少3項達到20%改善且改善幅度≥1分，且剩余指標未惡化）的受試者比例（圖5）。

圖5 研究流程設計

在II期和III期，187例受試者隨機接受SHR0302 4mg治療，186例受試者隨機接受安慰劑，所有受試者接受至少一劑研究治療。其中，350例（93.8%）受試者完成了12周的治療，304例（81.5%）受試者完成了24周的治療。結果顯示：

療效方面：

第12周，SHR0302 4mg組的ASAS20應答率為48.7%，顯著高于安慰劑組的29.0%，組間差異為19.6%（P=0.0001）；與安慰劑相比，SHR0302 4mg組在ASAS40（32.1% vs. 18.3%，P=0.0011）和ASAS5/6應答（42.8% vs. 15.6%，P<0.0001）方面也有顯著改善（圖6）。

圖6 第12周主要/關鍵研究終點

(A) 第12周ASAS20、ASAS40、 ASAS5/6應答率 (NRI)；(B) 第12周BASDAI, BASFI, BASMI和 ASQoL 較基線變化；(C) SF-36 PCS和SF-36 MCS較基線變化。*單側P值 vs安慰劑組。#單側名義P值 vs安慰劑組

第12周，SHR0302 4mg組Bath強直性脊柱炎病情活動指數（BASDAI）評分（LSM：-2.21 vs. -1.43，P<0.0001)、Bath強直性脊柱炎功能指數（BASFI）評分（-1.33 vs. -0.79，P=0.0007）、Bath強直性脊柱炎測量指數（BASMI）線性評分（-0.40 vs. -0.29，P=0.0289）、強直性脊柱炎生活質量問卷（ASQoL）評分（-3.13 vs. -2.18，P=0.0052）、SF-36健康調查簡表生理健康（SF-36 PCS）總評分（4.43 vs. 3.33，P=0.0217）、SF-36健康調查簡表心理健康（SF-36 MCS）總評分（2.32 vs. 0.97，P=0.0285）較基線變化均大于接受安慰劑治療的受試者。在另外的12周延長治療期間也觀察到這些指標的持續改善（表1）。

表1 主要終點和關鍵療效終點

安全性方面：

在整個試驗過程中，未報告死亡、結核病病例、重大心血管事件、血栓栓塞事件或新發惡性腫瘤，也未發現新的安全性事件。

研究表明，SHR0302 4mg對非甾體抗炎藥反應不足或禁忌癥的活動性AS受試者疾病活動度、體征和癥狀方面均顯示出顯著和持續的改善，并在24周的治療中耐受性良好。

夫那奇珠單抗（SHR-1314）治療活動性

強直性脊柱炎研究結果公布

除JAK抑制劑之外，IL-17抑制劑也被認為是治療AS的有效方法之一^[5]。夫那奇珠單抗是一種人源化的IgG1抗IL-17單克隆抗體藥物，通過特異結合IL-17從而抑制下游趨化因子配體1（CXCL1）的產生，達到阻斷炎性信號傳導通路的作用。

由中國人民解放軍總醫院黃烽教授牽頭開展的“在活動性AS受試者中評價SHR-1314注射液的療效和安全性的隨機、雙盲、多中心、安慰劑對照的適應性無縫II/III期臨床研究” （摘要號：POS0803）在大會公布^[6]。研究結果顯示^[6]，夫那奇珠單抗120mg在第16周時較安慰劑顯著改善了AS受試者的癥狀和體征，療效持續至32周，且安全性整體可控，耐受性良好。夫那奇珠單抗有望作為治療活動性AS的新選擇。

研究設計

該研究納入活動性AS受試者，研究分為第一階段（II期）和第二階段（III期），在II期試驗中，受試者按2：2：1隨機分組，分別在第0、2、4、8和12周時接受夫那奇珠單抗120mg、240mg或安慰劑治療。所有受試者第16周完成評估后進行期中分析，獨立數據監查委員會（IDMC）建議III期采用120mg作為試驗藥物劑量。在III期試驗中，受試者按2∶1隨機分組，分別在第0、2、4、8和12周接受夫那奇珠單抗120mg或安慰劑治療。從第16周開始，所有受試者均接受夫那奇珠單抗120mg，每4周1次，直至第32周（圖7）。主要研究終點為第16周達到ASAS20應答的受試者比例。

圖7 研究流程設計

整體研究中共有548例受試者隨機入組，夫那奇珠單抗120mg組共入組294例受試者，安慰劑組共入組146例受試者。

285例（96.9%）夫那奇珠單抗120mg組受試者和138例（94.5%）安慰劑組受試者完成了16周的核心治療期；279例（94.9%）和133例（91.1%；轉換為夫那奇珠單抗后）分別完成了整個32周治療期。結果顯示：

療效方面：

第16周，夫那奇珠單抗120mg組的ASAS20應答率為65.6%，顯著高于安慰劑組的42.5%，組間差異23.2%（P<0.0001）；與安慰劑相比，夫那奇珠單抗120mg組在ASAS40（46.3% vs. 24.0%，P<0.0001）和ASAS5/6應答（55.4% vs. 22.6%；P<0.0001）方面也有明顯改善（圖8）。

圖8 研究有效性結果

*P<0.0001；?P=0.0057；?P=0.0002。將二元變量缺失數據作為無應答進行填補，對于組間差異，提供95% CI。除左側Panel A中的ASAS20（單側97.5%）外，所有95% CI均為雙側。ASAS應答的P值采用Z檢驗（ASAS20采用逆正態法將兩個階段的P值合并），BASDAI、BASFI、BASMI和ASQoL采用重復測量的混合模型，SF-36 PCS采用協方差分析模型

第16周，夫那奇珠單抗120mg組BASDAI評分（-2.72 vs. -1.82，P<0.0001)、BASFI評分（-1.66 vs. -0.96，P<0.0001）、BASMI（-0.31 vs. -0.15，P=0.0057）、ASQoL評分（-4.05 vs. -2.70，P=0.0002）、SF-36 PCS評分（6.33 vs. 3.57, P<0.0001）較基線的改善均大于安慰劑組的受試者。夫那奇珠單抗120mg組的ASAS應答維持至32周（圖8）。

安全性方面：

在16周核心治療期，夫那奇珠單抗120mg組和安慰劑組的總AE發生率和感染發生率相當，在整體32周治療期，未發生治療相關的機會性感染、嚴重感染或惡性腫瘤。

研究表明，夫那奇珠單抗120mg在第16周時較安慰劑顯著改善了AS受試者的癥狀和體征，療效持續至32周，且安全性整體可控，耐受性良好。夫那奇珠單抗有望作為治療活動性AS的新選擇。

艾瑪昔替尼（SHR0302）已開展了包括類風濕關節炎、強直性脊柱炎、潰瘍性結腸炎、特應性皮炎、斑禿等多領域的臨床研究，且多數臨床研究已進入III期臨床試驗，強直性脊柱炎、特應性皮炎和類風濕關節炎3項適應癥已進入上市申報階段。夫那奇珠單抗（SHR-1314）目前已開展了包括斑塊狀銀屑病、銀屑病關節炎等臨床研究，其中斑塊狀銀屑病、強直性脊柱炎已進入上市申報階段。

參考文獻：

[1]X Zeng, J. Liu, et al. A multicenter, randomized, placebo-controlled, double-blind, phase 3 study of SHR0302, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs.(OP0037) DOI: 10.1136/annrheumdis-2024-eular.1908

[2]van der Heijde D, Song IH, Pangan AL, et al. Efficacy and safety of upadacitinib in patients with active ankylosing spondylitis (SELECT-AXIS 1): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2/3 trial[J]. Lancet，2019，394(10214):2108-2117.

[3 van der Heijde D, Deodhar A, Maksymowych WP,et al.Upadacitinib in active ankylosing spondylitis: results of the 2-year, double-blind, placebo-controlled SELECT-AXIS 1 study and open-label extension[J].RMD Open, 2022, 8(2):e002280.

[4] Z. LI , X. Liu , C. Zhao，et al. A MULTICENTER, RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, PLACEBO- CONTROLLED, PHASE 2/3 STUDY OF SHR0302, A SELECTIVE JANUS KINASE 1 INHIBITOR, IN PATIENTS WITH ACTIVE ANKYLOSING SPONDYLITIS(POS0214).DOI: 10.1136/annrheumdis-2024-eular.1981

[5] Ramiro S, Nikiphorou E, et al. ASAS-EULAR recommendations for the management of axial spondyloarthritis: 2022 update. Ann Rheum Dis. 2023 Jan;82(1):19-34.

[6] F. Huang1, J. Zhu, et al. Vunakizumab in active ankylosing spondylitis: a randomized, double-blind, adaptive, seamless, phase 2/3 study.(POS0803) DOI: 10.1136/annrheumdis-2024-eular.868.

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