恒瑞醫(yī)藥“雙艾”組合新輔助治療結(jié)直腸癌研究榮登《柳葉刀·腫瘤學(xué)》

6月6日，恒瑞醫(yī)藥創(chuàng)新藥卡瑞利珠單抗（艾瑞卡?）聯(lián)合阿帕替尼（艾坦?）（“雙艾”組合）新輔助治療局部晚期高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定/基因錯(cuò)配修復(fù)缺陷（MSI-H/dMMR）結(jié)直腸癌的II期研究（NEOCAP研究）結(jié)果在線發(fā)表于國際腫瘤學(xué)領(lǐng)域頂級(jí)期刊《柳葉刀·腫瘤學(xué)》（The Lancet Oncology)（2023年影響因子51.1）¹。

該研究由中山大學(xué)腫瘤防治中心丁培榮教授團(tuán)隊(duì)開展，是首個(gè)探索卡瑞利珠單抗（PD-1抑制劑）聯(lián)合阿帕替尼（抗血管生成藥物）新輔助治療MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌療效和安全性的研究，也是對(duì)結(jié)腸癌免疫治療實(shí)現(xiàn)臨床完全緩解（cCR）后采取觀察與等待策略可行性的首次探索。研究結(jié)果顯示¹，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼新輔助治療局部晚期MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌的完全緩解率（cCR+pCR）達(dá)73%，療效良好且整體安全性可控，有望為該類型患者新輔助治療提供新的選擇，也有望為局部晚期MSI-H/dMMR結(jié)腸癌患者新輔助治療獲得cCR后實(shí)現(xiàn)器官功能保全帶來新希望。

恒瑞醫(yī)藥卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼新輔助治療局部晚期MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌研究結(jié)果發(fā)表于《The Lancet Oncology》

研究背景

dMMR/MSI-H結(jié)直腸癌具有免疫原性強(qiáng)的特征，是結(jié)直腸癌的一種特殊亞型²。在局部晚期結(jié)直腸癌，尤其是直腸癌中，新輔助治療已被廣泛應(yīng)用，但化療或放化療等傳統(tǒng)新輔助治療模式無法為dMMR結(jié)直腸癌患者帶來顯著獲益^3，4。PD-1抑制劑治療轉(zhuǎn)移性dMMR結(jié)直腸癌療效顯著，為一線治療推薦方案⁵。在新輔助治療中，PD-1抑制劑也顯示出良好的臨床療效，60%-65%的患者達(dá)到病理完全緩解（pCR）^6，7。部分研究探索了免疫治療替代根治性手術(shù)的可行性并取得初步結(jié)果，一項(xiàng)II期研究8評(píng)估了PD-1抑制劑對(duì)局部晚期dMMR直腸癌的抗腫瘤活性，發(fā)現(xiàn)12例入組患者全部達(dá)到cCR，并采取觀察與等待策略，中位隨訪9.7個(gè)月，未觀察到復(fù)發(fā)事件。對(duì)于dMMR結(jié)腸癌，盡管使用PD-1抑制劑治療的pCR率很高，但還沒有將其作為根治性療法進(jìn)行探索的前瞻性研究報(bào)道。同時(shí)，在器官保全、減少手術(shù)創(chuàng)傷和提高生存率方面，大量患者的需求仍未得到滿足。因此，新輔助免疫聯(lián)合治療結(jié)直腸癌的最佳方式仍需進(jìn)一步探索。

血管生成是結(jié)直腸癌生長(zhǎng)、維持和擴(kuò)散的關(guān)鍵過程，其中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)及其受體(VEGFR)-2發(fā)揮重要作用⁹。有報(bào)道稱，VEGF/VEGFR靶向藥物可以重塑腫瘤血管微環(huán)境，逆轉(zhuǎn)VEGF誘導(dǎo)的免疫抑制，激活腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞，從而增強(qiáng)PD-1阻斷的效果¹⁰。阿帕替尼是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的一種靶向VEGFR2的高選擇性血管生成抑制劑，與PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗聯(lián)合治療多種實(shí)體腫瘤（如肺癌、肝細(xì)胞癌、宮頸癌等）研究已顯示出良好的療效和可控的安全性^11-13；這種聯(lián)合治療是否能提高dMMR結(jié)直腸癌的療效尚不清楚。

基于上述證據(jù)及臨床需求，丁培榮教授團(tuán)隊(duì)開展了一項(xiàng)新輔助卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療局部晚期dMMR/MSI-H結(jié)直腸癌的II期臨床研究，旨在探索卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼新輔助治療局部晚期dMMR/MSI-H結(jié)直腸癌患者的療效和安全性，并評(píng)估器官保全在這一人群中的可行性。

研究方法

本研究為一項(xiàng)單臂、開放標(biāo)簽、II期的臨床試驗(yàn)，納入年齡為18至75歲，ECOG PS評(píng)分為0-1分，且未經(jīng)治療的dMMR或MSI-H或攜帶POLE/POLD1突變的局部晚期結(jié)直腸癌患者（直腸癌分期為T3或N+，結(jié)腸癌為腫瘤浸潤肌層以下≥5mm的T3或T4，伴或不伴N+），患者預(yù)期壽命至少2年且器官功能充足。

納入研究的患者將在療程的第1天靜脈注射卡瑞利珠單抗200mg，并從第1天起口服阿帕替尼250mg且持續(xù)14天，每3周為1個(gè)療程。藥物治療3個(gè)月后進(jìn)行手術(shù)，或在未進(jìn)行手術(shù)的情況下持續(xù)藥物治療滿6個(gè)月。達(dá)到臨床完全緩解的患者可以選擇不接受手術(shù)治療，并繼續(xù)采取觀察與等待的策略。

主要研究終點(diǎn)為達(dá)到病理或臨床完全緩解患者的比例；次要研究終點(diǎn)包括達(dá)到客觀緩解（基于RECISTv1.1標(biāo)準(zhǔn)）患者的比例，治療相關(guān)毒性，3年無復(fù)發(fā)生存率和3年總生存率。至少接受了1個(gè)療程治療并在基線評(píng)估后至少進(jìn)行了1次療效評(píng)估的患者將納入療效分析；至少接受了1個(gè)療程治療的患者將被納入安全性分析。

研究結(jié)果

2020年9月29日至2022年12月15日期間，來自中山大學(xué)腫瘤防治中心和廣東省中醫(yī)院兩家中心的53例患者被納入本研究，并接受至少1周期的新輔助卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療，其中1例患者入組后腫瘤狀態(tài)被確認(rèn)為基因錯(cuò)配修復(fù)正常（pMMR）/微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）且伴低腫瘤突變負(fù)荷，故將其從療效分析中剔除。其余52例患者中，51例（98%）腫瘤狀態(tài)為dMMR/MSI-H，1例（2%）腫瘤狀態(tài)為攜帶POLE變異的高度突變MSS；中位年齡為54.5歲；23例（44%）患者為女性，29例（56%）為男性。

52例納入療效分析的患者中，28例（54%）患者達(dá)到cCR，其中24例患者采取觀察與等待策略，截至數(shù)據(jù)截止時(shí)間，未觀察到腫瘤復(fù)發(fā)，其余4例患者接受手術(shù)并確認(rèn)pCR。共23例（44%）患者接受了原發(fā)腫瘤的切除手術(shù)，14例（61%）患者達(dá)到pCR，故完全緩解率達(dá)73%（38/52）。

20例患者達(dá)到部分緩解（PR），4例患者疾病穩(wěn)定（SD），沒有患者發(fā)生疾病進(jìn)展（PD），客觀緩解率達(dá)92%（48/52），中位至緩解時(shí)間為1.4個(gè)月（IQR 1.3至1.9）。最大腫瘤直徑相較基線的影像學(xué)變化百分比中位值為-81%（IQR-49至-100）。

最大腫瘤直徑影像學(xué)變化瀑布圖

本研究對(duì)46例結(jié)腸癌和多原發(fā)性結(jié)直腸癌患者進(jìn)行事后亞組分析，33例（72%，20例 cCR，13例pCR）患者獲得完全緩解，其中16例結(jié)腸癌患者和4例多原發(fā)性結(jié)直腸癌患者采取觀察與等待策略，達(dá)到cCR后的中位隨訪時(shí)間為11.2個(gè)月，所有患者均未觀察到腫瘤復(fù)發(fā)。

研究結(jié)論

NEOCAP研究結(jié)果表明，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼新輔助治療在dMMR/MSI-H局部晚期結(jié)直腸癌中顯示出良好的療效，完全緩解率（cCR+pCR）達(dá)73%，有望成為局部晚期dMMR/MSI-H結(jié)直腸癌患者新輔助治療的新選擇。除直腸癌患者外，dMMR/MSI-H局部晚期結(jié)腸癌患者在新輔助免疫治療達(dá)臨床完全緩解后也有望實(shí)現(xiàn)器官保全，未來仍需要更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪來評(píng)估“觀察與等待”患者的腫瘤學(xué)結(jié)局。

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