2024 ASCO | 恒瑞創新藥達爾西利聯合治療HR+HER2低表達晚期乳腺癌研究成果披露

前言

日前，2024年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，天津市腫瘤醫院乳腺內科郝春芳教授團隊的一項達爾西利、氟維司群聯合吡咯替尼治療CDK4/6抑制劑（CDK4/6i）聯合AI經治進展的HR+HER2低表達晚期乳腺癌患者的CDK4/6i跨線研究摘要被ASCO大會收錄。初步結果顯示6個月無進展生存（PFS）率為55.7%，客觀緩解率44.44%，疾病控制率66.67%，顯示出良好的療效和可管理的安全性^[1]。

郝春芳教授團隊的CDK4/6i跨線研究被2024 ASCO大會收錄

研究背景

CDK4/6抑制劑的跨線治療是一個具有挑戰性的課題。MAINTAIN研究是唯一一個（研究設計時）取得陽性結果的CDK4/6抑制劑跨線研究，屬于同時更換CDK4/6抑制劑和內分泌治療的探索^[2]。此外，體外研究中顯示抗HER2藥物、CDK4/6抑制劑聯合氟維司群可以協同增強對HER2表達低的細胞系的抑制作用^[3]。因此，本研究嘗試評估達爾西利、氟維司群和吡咯替尼治療CDK4/6抑制劑和芳香化酶抑制劑治療進展后的HR陽性、HER2低表達的晚期乳腺癌患者的療效和安全性。

研究方法

這項單臂、多中心研究采用貝葉斯最優II期臨床試驗設計，以事件發生時間為終點^[4]。納入標準包括年齡超過18歲、既往CDK4/6抑制劑和芳香化酶抑制劑治療期間出現疾病進展、晚期階段最多接受一線化療而沒有內臟危象，未曾使用抗體藥物偶聯物（ADC）、HR+/HER2低表達（HER2 1+或HER2 2+/ISH-）晚期乳腺癌。符合這些標準的患者將接受口服達爾西利（每天125毫克，每隔三周一次，休藥一周）、肌肉注射氟維司群（每四周500毫克）以及口服吡咯替尼（每天320毫克），直至不能耐受或疾病進展。

該研究的主要終點是PFS，次要終點包括客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、總生存期（OS）、安全性和生物標志物分析。該研究旨在招募最多30例患者，并在招募了15例患者后進行中期分析，根據總觀察時間（TOT）的停止邊界（表1）做出繼續或停止的決定。

圖1 研究設計

研究結果

從2023年5月至11月，共有15例患者參加了該研究。患者的中位年齡為50歲（范圍：36-72歲）。其中，有7例（46.7%）有內臟轉移，11例（73.3%）曾接受過化療，12例（80.0%）接受過同類藥物A，3例（20%）接受過同類藥物B。

患者接受CDK4/6抑制劑治療的中位持續時間為14個月（95% CI：10.8-20.1）。截至2024年1月24日，有4例患者疾病進展。TOT達到49.50個月，超過了預先確定的22.54個月的停止邊界。目前，生存數據是不成熟的。中位隨訪期為3.20個月（95% CI：2.33-NA），中位PFS尚未達到，6個月PFS率為55.7%。共有9例患者具有療效評估，客觀緩解率為44.44%（4/9），疾病控制率為66.67%（6/9）。

研究結論

初步結果顯示該療法具有一定水平的療效和可管理的安全性。基于這些發現，該研究將繼續招募至30例患者。

表1：貝葉斯最優停止邊界：

根據表1，在入組患者數達到15時執行期中分析。當患者總數達到最大樣本量30時執行最終分析。表1中的繼續/停止（go/no-go）標準為非強制執行標準。

CDK4/6i 耐藥后的治療選擇思考

目前國內外指南一致推薦，CDK4/6i聯合內分泌治療作為HR+/HER2-晚期乳腺癌的一線標準治療，但一線CDK4/6i治療失敗后尚無標準的免化療推薦方案。根據報告，從中國臨床現狀來看，在一線CDK4/6i治療進展后進行CDK4/6i再挑戰約占二線治療方案的35%，分析其原因可能包括CDK4/6i的可及性較高和臨床應用經驗較為豐富。然而，從循證醫學的角度來看，現有的隨機II期研究數據結果并不一致。既往MAINTAIN研究發現^[2]，在既往服用CDK4/6i（87%同類藥物B）進展后，跨線再挑戰同類藥物C聯合內分泌治療可改善PFS（5.29個月 vs. 2.76個月，HR=0.57）；但同為CDK4/6i經治（90.9%同類藥物B）失敗，之后繼續挑戰同類藥物B聯合內分泌治療的PACE研究^[5]卻并未顯示PFS獲益（4.6個月 vs. 4.8個月，HR=1.11，P=0.62）。PALMIRA研究^[6]也提示在一線同類藥物B耐藥后，同類藥物B維持治療聯合內分泌治療并不能顯著提升PFS（4.2個月 vs. 3.6個月，HR=0.8，P=0.206）。因此，CDK4/6i再挑戰的效果存在一定的不確定性，這使得臨床醫生在選擇再挑戰方案時面臨困惑，某種程度上是一種“沒有選擇的選擇”。

2024 ASCO大會公布postMONARCH研究^[7]顯示，同類藥物A聯合氟維司群較氟維司群單藥組可改善患者的PFS（6.0個月 vs. 5.3個月, HR=0.73）, 疾病進展風險降低27%。該研究探討了既往使用CDK4/6i治療進展后CDK4/6i再挑戰的治療策略，提供了關于跨線治療的新證據，但絕對獲益僅有0.7個月。

基于LORDSHIPS研究^[8]中達爾西利和吡咯替尼的聯合劑量探索和體外研究[3]的發現，2024 ASCO大會公布的郝春芳教授團隊的CDK4/6i跨線研究采用先進的貝葉斯最優二期臨床試驗設計方法，創新性地探索達爾西利、氟維司群聯合吡咯替尼治療CDK4/6i聯合AI經治進展的HR+ HER2低表達的晚期乳腺癌患者的療效與安全性，期中分析的6個月PFS率為55.7%，療效和安全性初步得到驗證。

拓展閱讀貝葉斯最優二期臨床試驗設計：

優勢：貝葉斯方法提供了一種適應性方法，允許在試驗過程中根據獲得的數據進行調整。它整合先驗知識，優化設計，平衡功效和資源，并允許早期終止。它為監管和定價決策提供了支持，并可改善患者結果。

劣勢：實施貝葉斯設計可能需要更復雜的規劃和分析技能。先驗選擇可能具有主觀性，并且可能需要更多計算資源。

參考文獻：

1. Hao C, Shi J, Zhang J, Meng W. Efficacy and safety of dalpiciclib, fulvestrant, and pyrotinib in HR+ HER2-low advanced breast cancer following cyclin-dependent kinases 4 and 6 (CDK4/6) inhibitors and aromatase inhibitors (AIs): A Bayesian optimal phase II trial. JCO 2024; 42: e13056–e13056.

2. Kalinsky K, et al. A Randomized, Phase II Trial of Fulvestrant or Exemestane With or Without Ribociclib After Progression on Anti-Estrogen Therapy Plus Cyclin-Dependent Kinase 4/6 Inhibition (CDK 4/6i) in Patients (Pts) With Unresectable or Hormone Receptor–Positive (HR+), HER2-Negative Metastatic Breast Cancer (MBC): MAINTAIN Trial. J Clin Oncol. 2022;40(17 suppl):LBA1004-LBA.

3. Viganò L, Locatelli A, Ulisse A, et al. Modulation of the Estrogen/erbB2 Receptors Cross-talk by CDK4/6 Inhibition Triggers Sustained Senescence in Estrogen Receptor- and ErbB2-positive Breast Cancer. Clin Cancer Res 2022; 28: 2167–79.

4. Zhou, H., Chen, C., Sun, L., & Yuan, Y. (2020). Bayesian optimal phase II clinical trial design with time-to-event endpoint. Pharmaceutical Statistics, 19: 776-786

5. Mayer EL, et al. Palbociclib After CDK4/6i and Endocrine Therapy (PACE): A Randomized Phase II Study of Fulvestrant, Palbociclib, and Avelumab for Endocrine Pre-Treated ER+/HER2– Metastatic Breast Cancer. Presented at SABCS 2022. December 6–10, 2022. Abstract GS3-06.

6. MAntonio Llombart-Cussac, et al. Second-line endocrine therapy (ET) with or without palbociclib (P) maintenance in patients (pts) with hormone receptor-positive (HR[+])/human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2[-]) advanced breast cancer (ABC): PALMIRA trial. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 16; abstr 1001).

7. Kalinsky K, et al. Abemaciclib plus fulvestrant vs fulvestrant alone for HR+, HER2- advanced breast cancer following progression on a prior CDK4/6 inhibitor plus endocrine therapy: Primary outcome of the phase 3 postMONARCH trial. ASCO 2024. Abstract # LBA1001.

8. Zhang J, Meng Y, Wang B, et al. Dalpiciclib Combined With Pyrotinib and Letrozole in Women With HER2-Positive, Hormone Receptor-Positive Metastatic Breast Cancer (LORDSHIPS): A Phase Ib Study. Front Oncol 2022; 12: 775081.

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