2024 ASCO口頭報告︱達到預設研究終點，恒瑞創新藥卡瑞利珠單抗晚期鼻咽癌研究成果亮相

2024年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，由中山大學腫瘤防治中心馬駿院士團隊牽頭開展的一項評估卡瑞利珠單抗單藥輔助治療高危局部晚期鼻咽癌的開放標簽、隨機、對照、Ⅲ期臨床研究（DIPPER研究）入選大會口頭報告。中山大學腫瘤防治中心劉需教授報告了該研究的最新結果。研究結果表明¹，相比對照組，卡瑞利珠單抗輔助治療可以顯著改善高危局部晚期鼻咽癌患者的無事件生存期，達到了預設的研究終點。此研究為卡瑞利珠單抗在局部晚期鼻咽癌治療領域第一個公布結果的III期研究，有望降低局部晚期鼻咽癌患者的復發風險，為此類患者的治療提供新的選擇。

2024 ASCO現場圖：劉需教授進行口頭報告

研究背景

根據WHO公布的2022年統計數據，全球范圍內年度鼻咽癌新診斷120434例，死亡73482例²。鼻咽癌在我國高發于華南區，男性發病率約30/10萬，女性發病率約13/10萬。男性的發病率約為女性的2.3倍³。

鼻咽癌對放療敏感，手術和化療也可用于部分鼻咽癌的治療⁴。由于鼻咽的解剖部位比較隱蔽，早期患者無明顯臨床癥狀，因此超過80%的患者初診時為局部晚期，對于這部分患者來說，首要治療目標是降低復發風險⁵。根據第八版UICC/AJCC臨床分期標準，III期（T3N0–2M0，T0–2N2M0）和IVa期（T4或N3M0）鼻咽癌屬于局部晚期鼻咽癌，其中T3-4N0M0的患者往往復發較少，因此，排除T3/4N0M0的高復發風險局部晚期鼻咽癌患者成為了研究關注的重點人群⁶。

針對該部分患者，由中山大學腫瘤防治中心馬駿院士牽頭的一項Ⅲ期研究⁷奠定了GP誘導化療序貫根治性同步放化療的標準治療方案。該方案隨后獲得國內外指南的一致推薦，成為了針對這部分患者的標準治療方案^8,9。然而，在上述標準治療后依然有約20%的患者會出現復發、轉移。因此，在上述誘導化療序貫根治性放化療后再進行一個長期、低毒的輔助治療方案是否可以進一步改善預后成為了目前探索的熱點。

由于鼻咽癌原發腫瘤微環境中常浸潤大量淋巴細胞，且腫瘤組織多過表達PD-L1，提示可能對免疫檢查點抑制劑敏感。多項研究證明，抗PD-1單抗可以顯著改善晚期鼻咽癌患者的預后^10-12。其中CAPTAIN-1st研究10證實在局部復發或轉移性鼻咽癌的一線治療中，卡瑞利珠單抗聯合GP方案相比安慰劑聯合GP具有更優的療效。卡瑞利珠單抗組中位無進展生存期（PFS）為10.8個月，安慰劑組為6.9個月，（HR=0.51，95％ CI：0.37-0.69；p<0.0001），兩者具有顯著性差異。

DIPPER研究旨在評估卡瑞利珠單抗是否可以用于局部晚期鼻咽癌的輔助治療，進一步降低患者的復發風險。

研究設計

DIPPER研究¹是一項開放標簽的隨機、對照、Ⅲ期臨床研究。研究入組局部晚期的鼻咽癌患者（T4N1M0、T1-4N2-3M0，AJCC V8），在接受3個周期GP誘導化療（吉西他濱：1000mg/m²，D1，8，Q3W；順鉑：80mg/m² D1，Q3W）序貫根治性同步放化療（IMRT，70Gy，33f；順鉑100mg/m²；Q3W，2周期）之后，按照1:1的比例隨機，試驗組接受卡瑞利珠單抗（200mg，D1，Q3W）單藥治療，12個周期，對照組進入隨訪觀察。

DIPPER研究設計

研究的主要終點為無事件生存（EFS），次要研究終點包括無遠處復發生存（DMFS）、無區域復發生存（LRRFS）、總生存（OS）、患者報告結局（PRO）和安全性。

研究結果

該研究在國內11家中心開展，共入組患者450例，其中試驗組226例，對照組224例。臨床Ⅲ期患者139例，Ⅳa期患者311例，兩組間基線狀況基本平衡。

隨訪結果顯示，相較對照組，輔助階段使用卡瑞利珠單抗可以顯著改善患者的EFS（HR=0.56，95% CI：0.36-0.89；p=0.012），達到了主要研究終點。試驗組和對照組3年EFS率分別為86.9%和77.3%。

DIPPER研究EFS結果

次要研究終點中，兩組DMFS具有明顯差異（HR=0.54，95% CI：0.30-0.97），試驗組和對照組3年DMFS率分別為92.4%和84.5%。兩組LRRFS也同樣具有明顯差異（HR=0.53，95% CI：0.28-0.99），試驗組和對照組3年LRRFS率分別為92.8%和87.0%。

DIPPER研究DMFS和LRRFS結果

至數據截止日期，試驗組和對照組3年OS率分別為96.4%和92.9%，兩組間生存曲線雖然有一定程度分開的趨勢（HR=0.80，95% CI：0.35-1.82），但整體OS數據暫不成熟，需要進一步隨訪。

DIPPER研究OS結果

EORTC QLQ C30量表整體健康狀況和生活質量評分報告分析顯示，兩組患者在同步放化療結束之后生活質量均具有改善的趨勢。相比較對照組，試驗組患者使用12個周期的卡瑞利珠單抗并沒有造成兩組間生活質量的明顯差異。

DIPPER研究兩組患者報告結局（PRO）隨訪結果

研究結論

本研究結果表明，對于局部晚期的鼻咽癌患者，在標準根治性放化療基礎上，輔助階段使用卡瑞利珠單抗可以顯著改善患者的EFS，并且安全性良好。這一研究結果證明，輔助階段使用卡瑞利珠單抗單藥，有望降低局部晚期鼻咽癌患者的復發風險，為局部晚期鼻咽癌患者的治療提供新的選擇。

《“健康中國2030”規劃綱要》提出“到2030年，要實現總體癌癥5年生存率提高15%”的戰略目標。抗腫瘤藥物是癌癥患者控制和治療疾病的重要希望。作為創新型國際化制藥企業，恒瑞醫藥長期堅持“科技為本，為人類創造健康生活”的使命，針對腫瘤等嚴重威脅人類生命健康的疾病開展科研攻關，已上市的16款創新藥中抗腫瘤創新藥占比過半。未來，恒瑞醫藥將繼續堅持“以患者為中心”的理念，重創新，強研發，力爭研制出更多的新藥、好藥，服務“健康中國”，惠及全球患者。

參考文獻：

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[2]. International Agency for Research on Cancer 2022, World Health Organization (https://gco.iarc.fr/today/home);

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[4]. Chen YP, Chan ATC, Le QT,et al. Nasopharyngeal carcinoma. Lancet. 2019 Jul 6;394(10192):64-80.

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瑩:

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[9].中國臨床腫瘤學會（CSCO）鼻咽癌診療指南2023

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