恒瑞創新藥氟唑帕利單藥及聯合阿帕替尼治療HER2陰性乳腺癌研究亮相ESMO虛擬全體會議

5月9日，歐洲腫瘤內科學會(ESMO)虛擬全體會議（ESMO Virtual Plenary）公布了由中山大學孫逸仙紀念醫院宋爾衛教授及北京大學腫瘤醫院李惠平教授牽頭開展的氟唑帕利單藥及聯合阿帕替尼治療伴有胚系BRCA突變（gBRCAm）的HER2陰性乳腺癌的Ⅲ期臨床試驗（FZPL-Ⅲ-303）結果¹。

本研究評估了PARP抑制劑氟唑帕利單藥及聯合阿帕替尼對比研究者選擇化療治療gBRCA突變的HER2陰性乳腺癌的療效與安全性。此次期中分析結果表明，與研究者選擇化療組相比，氟唑帕利聯合阿帕替尼組及氟唑帕利單藥組的無進展生存期均取得了顯著且有臨床意義的改善。此研究為PARP抑制劑在國內晚期乳腺癌治療領域第一個取得陽性結果的III期研究，同時聯合治療和單藥治療均被國家藥監局藥品審評中心納入優先審評，期待能夠早日惠及眾多HER2陰性晚期乳腺癌患者。

氟唑帕利是中國首個擁有知識產權的 PARP 抑制劑，可特異性殺傷BRCA突變的腫瘤細胞，于2020年12月獲批上市，已在卵巢癌治療領域獲批兩個適應癥。阿帕替尼是恒瑞醫藥自主研發的一款針對血管內皮生長因子受體（VEGFR）的小分子酪氨酸激酶抑制劑，于2014年10月獲批上市，阿帕替尼已在胃癌和肝癌治療領域獲批三個適應癥。

研究設計

截至2023年12月15日，本研究納入203例gBRCA1/2突變HER2-晚期乳腺癌受試者，在晚期治療階段，允許受試者既往接受≤2線化療，HR+受試者允許接受至少1線內分泌治療。滿足入排條件受試者隨機分配接受氟唑帕利（100mg，bid）聯合阿帕替尼（500mg，qd）、氟唑帕利單藥（150mg，bid）、醫生選擇標準化療治療（卡培他濱或長春瑞濱），醫生選擇治療組患者進展后允許交叉至氟唑帕利單藥組繼續治療。

主要研究終點為由盲態獨立影像評審委員會（BIRC）評估的無進展生存期（PFS）；次要療效終點包括研究者評估的PFS、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）以及總生存期（OS）等。研究采用固定序貫檢驗，優先檢驗氟唑帕利聯合阿帕替尼vs.醫生選擇標準化療的優效性（單側α=0.0067），若達到優效性則進一步檢驗氟唑帕利單藥vs.醫生選擇標準化療的優效性（單側α=0.0069），若達到優效性則最后檢驗氟唑帕利聯合阿帕替尼vs.氟唑帕利單藥的優效性（單側α=0.0105）。

研究結果

截止2023年12月15日，共收集到141例PFS事件（達到預設期中分析PFS事件數），中位隨訪24.2個月（IQR，13.2–31.8)，主要終點PFS結果顯示：

01氟唑帕利聯合阿帕替尼vs.醫生選擇標準化療

與醫生選擇標準化療相比，氟唑帕利聯合阿帕替尼治療的PFS取得了顯著的且有臨床意義的改善,中位PFS分別為11.0個月vs.3.0個月，HR為0.27，p＜0.0001，氟唑帕利聯合阿帕替尼治療降低了73%的疾病復發風險。

02氟唑帕利單藥vs.醫生選擇標準化療

與醫生選擇標準化療相比，氟唑帕利單藥治療的PFS取得了顯著的且有臨床意義的改善,中位PFS分別為6.7個月vs.3.0個月，HR為0.49，p=0.0004，氟唑帕利單藥治療降低了51%的疾病復發風險。

03氟唑帕利聯合阿帕替尼vs.氟唑帕利單藥

與氟唑帕利單藥治療相比，氟唑帕利聯合阿帕替尼治療的PFS同樣取得了顯著的且有臨床意義的改善,中位PFS分別為11.0個月vs.6.7個月，HR為0.60，p=0.0079，氟唑帕利聯合阿帕替尼治療降低了51%的疾病復發風險。

在總生存（OS）方面，與醫生選擇標準化療相比，氟唑帕利聯合阿帕替尼治療以及氟唑帕利單藥治療均觀察到了OS的獲益趨勢，OS數據尚不成熟，后續隨訪會進一步完善OS數據。OS結果顯示：

01氟唑帕利聯合阿帕替尼vs.醫生選擇標準化療

與醫生選擇標準化療相比，氟唑帕利聯合阿帕替尼治療的OS展示出良好的獲益趨勢，中位OS分別為29.2m vs.21.5m，HR為0.58，氟唑帕利聯合阿帕替尼治療降低了42%的死亡風險。

02氟唑帕利單藥vs.醫生選擇標準化療

與醫生選擇標準化療相比，氟唑帕利單藥治療的OS同樣展示出良好的獲益趨勢，中位OS分別為31.5m vs.21.5m，HR為0.61，氟唑帕利單藥治療降低了39%的死亡風險。

三個治療組的客觀緩解率（ORR）分別為67.3%vs.43.6%vs.23.3%，疾病控制率（DCR）分別為87.1%vs.80.6%vs.47.0%。

在安全性方面，不良反應類型、發生率與既往研究結果、同類藥研究報道相似。本研究整體安全性、耐受性良好，未發生新的安全性信號。

研究結論

此次期中分析結果表明，與研究者選擇化療組相比，氟唑帕利聯合阿帕替尼組及氟唑帕利單藥組的PFS均取得了顯著的且有臨床意義的改善，且相比于PARP抑制劑單藥，氟唑帕利聯合阿帕替尼治療gBRCA突變HER2陰性乳腺癌的中位PFS顯示出更強的臨床獲益。聯合組和單藥組相比化療組均觀察到了OS的獲益趨勢，需進一步隨訪完善OS數據。在安全性方面，未發生新的安全性信號。

本研究不僅采用了對標國際標準PARP抑制劑單藥治療方案，還進一步在PARP抑制劑單藥的基礎上開創了氟唑帕利與阿帕替尼的聯合治療方案，豐富了臨床治療選擇。氟唑帕利單藥及聯合阿帕替尼有望成為國內第一個在晚期乳腺癌治療領域獲批的PARP抑制劑以及治療組合，有望顯著改善患者預后，為臨床應用增添新的治療方案，為gBRCA突變的晚期乳腺癌患者帶來更多獲益。

參考文獻：

1. Huiping Li, et al. Fuzuloparib with or without apatinib in HER2- metastatic breast cancer (mBC) patients (pts) with germline BRCA1/2 mutations (gBRCA1/2m): A randomized phase III trial. ESMO Virtual Plenary, 9 May 2024.

聲明：

1.本新聞旨在分享學術前沿動態，僅供醫療衛生專業人士基于學術目的參閱，非廣告用途。

2. 恒瑞醫藥不推薦任何未被批準的藥品、適應癥的使用。