科學界定 點燃藥械組合創新熱情

隨著科學技術的發展，越來越多的創新型組合產品不斷刷新著現有藥械組合產品的概念，數字化藥物、組織工程醫療產品、藥械“融合”產品等新型組合產品紛紛涌現。無論國際、國內，藥械組合產品的申報都日益增多。由于藥械組合產品具有多樣性和復雜性，申報注冊中存在的問題也日益凸顯。

面對創新型組合產品不斷涌現的大趨勢，我國藥品監管部門應緊密跟蹤國內外組合產品發展前沿，借鑒國外監管經驗，建立適合我國的藥械組合產品科學界定原則，以便在創新型藥械組合產品研發成熟度不斷提高的情況下，能夠進行科學引導、合理監管。

藥械組合產品屬性界定流程

我國2009年就建立了藥械組合產品界定機制。根據原國家食品藥品監管局2009年11月發布的《關于藥械組合產品注冊有關事宜的通告》，擬申報注冊的藥械組合產品，如該類產品尚未在中國獲準上市，申請人應當在申報注冊前，向國家藥品監管部門行政事項受理服務和投訴舉報中心（以下簡稱“受理中心”）申請產品屬性界定。受理中心收到申請人的屬性界定申請后，組織相關單位進行界定，并將界定結果以書面通知的方式告知申請人。

2015年，原國家食品藥品監管總局制定了藥械組合產品屬性界定工作程序；2016年，將原有流程簡化為受理中心牽頭，函詢藥品審評中心（以下簡稱“藥審中心”）和醫療器械技術審評中心（以下簡稱“器審中心”），兩個審評中心意見不一致時，直接進入專家會議決定。藥械組合產品屬性界定流程的改進，減少了中間環節，縮短了出具界定結果所需的時間周期，提高了界定的效率。2019年，藥械組合產品屬性界定工作改由國家藥品監管局醫療器械標準管理中心承擔。

在我國，藥械組合產品系指由藥品與醫療器械共同組成，并作為一個單一實體生產的產品。產品屬性的界定是依據藥械組合產品的定義和產品的主要作用方式進行判定的，并以不造成藥品、醫療器械管理交叉為基本原則。

以藥品作用為主的藥械組合產品，申報藥品注冊，由藥審中心牽頭審評；以醫療器械作用為主的藥械組合產品（以下簡稱“含藥器械”），申報醫療器械注冊，由器審中心牽頭審評。需要聯合審評的藥械組合產品，注冊申報資料中相應部分由牽頭審評中心轉交協作審評中心同步進行審評。鑒于藥品和醫療器械在質量體系、檢測、申報要求和上市后監管等各方面存在較大差異，為減輕申請人負擔，鼓勵申請人在該類產品研發早期階段進行溝通咨詢和產品屬性界定，避免出現后期的注冊路徑和申報資料準備不合規。

152個組合產品完成屬性界定

《關于藥械組合產品注冊有關事宜的通告》中明確規定：“帶藥物涂層的支架、帶抗菌涂層的導管、含藥避孕套、含藥節育環等產品，按醫療器械進行注冊管理，含抗菌、消炎藥品的創口貼、中藥外用貼敷類產品等按藥品進行注冊管理。”但由于藥械組合產品形式多樣，不同國家或地區對組合產品的定義和監管模式不一致，以及部分產品本身的主要作用方式尚不明確或存在爭議等原因，導致某些產品在不同國家或地區的監管方式存在差異，每年仍有相當數量的產品申請進行屬性界定。

目前，常見申請屬性界定的產品包括含藥品涂層或藥品浸漬或與藥品結合的器械、預填充藥品給藥裝置/系統、預填充生物制品給藥裝置/系統、生物制品涂層或結合生物制品的器械、外用液體或凝膠產品等。

國家藥監局為提高藥械組合產品界定結果的透明度，引導申請人合理申報，公布了歷次產品屬性界定的結果。截至2019年3月6日，國家藥監局已發布藥械組合產品屬性界定結果公告12次，累計完成產品屬性界定152個。其中被界定為藥械組合產品的87個，占總量的57.2%；非藥械組合產品65個，占總量的42.8%。在被界定為藥械組合產品的87個產品中，以藥品作用為主的藥械組合產品46個，占總量的52.9%；以醫療器械作用為主的藥械組合產品41個，占總量的47.1%。

申報資料常見問題分析

國家藥監局器審中心聯合藥審中心、中國食品藥品檢定研究院和受理中心等多家單位共同承擔“藥械組合產品有關管理政策研究”課題，明確了藥械組合產品屬性界定申請資料清單，但申請人提交的屬性界定申報資料中仍存在不少問題。這些問題主要有：

提交的產品基本信息不完整

建議申請人在屬性界定申請資料中明確產品的基本信息。對于首次進口的藥械組合產品，明確產品是否獲出口國（地區）批準上市，申請資料中明確產品的組成及各組件（分）的用途、產品示意圖等，擬采用的產品使用說明書及標簽。對于組合產品中的藥品部分，應明確藥品的名稱、供應商、是否具有在我國注冊或生產國（地區）批準上市的證明文件，在組合產品中使用時與其作為藥品單獨上市時在預期用途/適應證、接觸途徑、劑量、禁忌證等方面存在的差異等；對于組合產品中的器械部分，應明確器械的結構組成，若已單獨作為醫療器械上市，應提交上市證明文件，以及在組合產品中使用時與其作為醫療器械單獨上市時在預期用途/適用范圍、性能要求等方面存在的差異等。

藥械組合產品的立題依據不充分

建議申請人在研發早期充分考慮藥械組合產品的立題依據。以含藥器械為例，在醫療器械中添加藥物等活性成分，應論證添加活性成分的立題依據是否合理，不鼓勵在器械上盲目添加活性成分。例如，在醫療器械中添加抗菌成分，帶來收益的同時也存在風險，抗菌成分可隨器械直接與局部組織接觸，甚至突破人體的血藥屏障，改變抗菌成分原有暴露途徑，因此，研發時就應考慮所用抗菌成分是否有相應的臨床使用史和耐藥性等問題，同時需考慮其能否實現預期的局部抑菌效果。另外，含藥器械的研發、生產企業多為醫療器械科研機構或生產企業，常缺乏藥學相關專業技術人員，在開發藥械組合產品時應更為慎重。

產品作用機制及主要作用方式缺乏支持資料

建議申請人在屬性界定申請資料中提交支持資料論證產品的作用機制及主要作用方式。部分申請人在申請資料中提出產品中所含成分不具有活性，但未能提交充分的支持資料予以證明所述觀點。國家藥品監管部門在2013年部署開展的貼敷類醫療器械注冊專項檢查工作中明確，對僅含有化學成分、中藥材（或天然植物）及其提取物等的貼敷類產品，所含成分無論藥典是否收載，都必須說明并驗證添加此類成分的預期目的和作用機理。如所含成分發揮藥理學、免疫學或者代謝作用的，或者不能證明不發揮藥理學、免疫學或者代謝作用的，則不應按醫療器械進行注冊管理。

未明確產品中藥品部分和器械部分的組合方式及產品的使用方法或步驟

建議申請人在屬性界定申請資料中明確產品中藥品部分和器械部分的組合方式，以及產品的使用方法或使用步驟，以便判斷產品是否符合藥械組合產品的定義。例如，有一款申請屬性界定的含抗凝劑血液成分分離器械，根據其說明書中的產品使用方法，該產品中抗凝劑由藥品公司生產和供應，是單獨的滅菌包裝，與血液成分分離器械打包放在一個套裝內，在使用時用注射器抽取抗凝劑預充至分離器械。由使用方法可以看出，這款產品并不符合我國藥械組合產品的定義，因此該產品的界定結果為不屬于藥械組合產品，應分別申報。（作者單位：國家藥監局醫療器械技術審評中心）